3,4-二氢-1-吡咯啉-N-氧化物衍生物合成方法与流程

本发明属于有机中间体合成领域，具体涉及一种3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物衍生物的合成方法。

背景技术

3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物作为一种重要的1,3-偶极化合物在药物化学及天然产物合成中占有非常重要的地位，是构筑吡咯并[1,2-b]异恶唑结构单元的关键反应前体(附图1)。因此，这类化合物的合成受到广泛的关注。

目前，3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物的合成方法主要有两种(附图2)，一种是通过环状仲胺、羟胺的氧化来制备3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物，反应中要用到m-cpba，oxone等强氧化剂(org.lett.,2015,17,4964–4967)。该方法反应条件剧烈，官能团耐受性差，产率及区域选择性也不好；另一种方法是通过羟胺与羰基化合物的分子内缩合反应来合成3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物，该方法条件相对较温和，但从产物结构多样性角度而言，此方法显得较为复杂(tetrahedron,2010,66,3608-3613)。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是克服现有方法的缺陷，提供了一种3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物衍生物的合成方法。该方法在合成多取代五元3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物中具有官能团耐受性好、底物适用性强、合成效率高的优点。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物衍生物的合成方法，包括：在路易斯酸的促进下，由式i所示的取代二恶唑与式ii所示的取代环丙烷反应得到式iii所示的3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物衍生物，反应式如下

其中，

r¹为氢、烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基或芳基；

r²为芳基、烷基或烯基；

r³和r⁴为各自独立的吸电子基团。

优选地，所述路易斯酸为三氯化铝、四氯化钛、三氯化镓、三氯化铟、三氯化铁、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸镧、三氯化铁、三氟化硼乙醚、高氯酸镍、氯化锌。。

优选地，所述吸电子基团为酯基、酰基或氰基、磺酰基、亚磺酰基、硝基。

更优选地，所述酯基为甲酯基、乙酯基、异丙酯基、苯酚酯基、叔丁酯基、苄酯基、2,2,2-三氟乙醇酯基、二苯甲醇酯基，所述酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基，所述磺酰基与亚磺酰基结构式分别如下：

其中r⁵为c1-c10的烷基、呋喃基团、吡啶基团、苯基或取代苯基。

优选地，所述烷基为c1-c10的烷基，所述烷氧基为c1-c10的烷氧基，所述烯基为c2-c10的烯基，所述的芳基为苯或取代苯基。

所述的取代苯基如烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、卤代苯基等，例如4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基。

优选地，所述反应以非质子性溶剂为反应介质。

优选地，所述路易斯酸与式ii所示的取代环丙烷的摩尔比为0.01:1～5:1，优选为0.05:1～0.2:1。

优选地，在反应体系中加入用于脱水的分子筛。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：

附图1是含有吡咯并[1,2-b]异恶唑结构单元的活性化合物。

附图2是3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物的常规合成方法。

附图3是实施例1所述3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物3aa的x-射线单晶衍射结构；

附图4是实施例1所述3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物3aa的核磁共振氢谱数据。

附图5是实施例1所述3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物3aa的核磁共振碳谱数据。

附图6是实施例2所述3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物3ed的核磁共振氢谱数据。

附图7是实施例2所述3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物3ed的核磁共振碳谱数据。

附图8是实施例3所述3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物3gc的核磁共振氢谱数据。

附图9是实施例3所述3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物3gc的核磁共振碳谱数据。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

在50ml圆底烧瓶中加入1.0g充分干燥的分子筛(分子筛用于脱除体系中的水份，以防止对路易斯酸的干扰)，三氟甲磺酸钇(300mg，0.56mmol)，二恶唑1a(1.00g,5.6mmol)，环丙烷2a(1.57g,6.7mmol),然后加入20ml二氯乙烷(试剂级)。将反应混合物加热回流5小时后，硅藻土过滤除去分子筛，减圧蒸馏除去溶剂，然后用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v＝2/1))得到1.73g产品3aa，产率88％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.30–8.27(m,2h),7.42–7.36(m,8h),5.38(t,j＝8.0hz,1h),3.81(s,3h),3.71(s,3h),3.37(dd,j＝13.2hz,8.0hz,1h),2.83(dd,j＝13.6hz,8.0hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,168.9,138.8,136.6,130.2,128.9,128.2,128.0,127.9,76.4,76.3,63.3,53.7,53.5,53.4,38.3,38.2；hrmscalcdforc20h20no5[m+h]⁺:354.1336,foundfor:354.1338.

实施例2

在10ml圆底烧瓶中加入200mg充分干燥的分子筛(分子筛用于脱除体系中的水份，以防止对路易斯酸的干扰)，三氟甲磺酸钇(11mg，0.02mmol)，二恶唑1e(41mg,0.2mmol)，环丙烷2d(75mg,0.24mmol),然后加入1ml二氯乙烷(试剂级)。将反应混合物加热回流5小时后，硅藻土过滤除去分子筛，减圧蒸馏除去溶剂，然后用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v＝2/1))得到86.9mg产品3ed，产率94％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(dd,j＝6.8hz,2.0hz,2h),7.32–7.16(m,7h),5.16(t,j＝8.4hz,1h),3.79(s,3h),3.78(s,3h),3.25(dd,j＝14.0hz,8.8hz,1h),3.05–2.84(m,4h),2.63(dd,j＝14.0hz,8.0hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.5,168.0,142.7,141.0,135.6,132.1,129.3,128.4,126.1,123.1,74.2,63.1,53.6,53.5,35.3,29.5,29.4；hrmscalcdforc22h23brno5[m+h]⁺:460.0754,foundfor:460.0760.

实施例3

在10ml圆底烧瓶中加入200mg充分干燥的分子筛(分子筛用于脱除体系中的水份，以防止对路易斯酸的干扰)，三氟甲磺酸钇(11mg，0.02mmol)，二恶唑1g(37mg,0.2mmol)，环丙烷2c(75mg,0.24mmol),然后加入1ml二氯乙烷(试剂级)。将反应混合物加热回流5小时后，硅藻土过滤除去分子筛，减圧蒸馏除去溶剂，然后用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v＝2/1))得到72.3mg产品3gc，产率92％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(d,j＝4.0hz,1h),7.52(d,j＝4.8hz,1h),7.38(d,j＝8.4hz,2h),7.28–7.25(m,2h),7.17(t,j＝4.8hz,1h),5.37(t,j＝8.0hz,1h),3.82(s,3h),3.80(s,3h),3.50(dd,j＝13.6hz,8.4hz,1h),2.77(dd,j＝13.2hz,8.0hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.0,168.0,135.1,134.8,129.3,129.2,129.1,128.9,126.5,73.6,62.5,53.7,53.6,38.0；hrmscalcdforc18h17clno5s[m+h]⁺:394.0510,foundfor:394.0513.

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。