本发明涉及一种(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐及其化学合成方法。
背景技术
氨基甲酸酯类化合物，可用作有机合成试剂及医药中间体，氨基酸的氨基保护基衍生物，用途广泛。吡咯烷作为一个环状的二级胺，具有一级胺的性质和反应。首先，吡咯烷是重要的医药中间体，直接用于许多药物的合成，且处于研究阶段的以吡咯烷作为中间体的药物也很多。因此，对吡咯烷氨基甲酸酯衍生物的合成具有非常重要的意义。
(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐是一种重要的医药中间体，尤其在抗肿瘤、抗精神病、戒毒以及抗病毒类药物的制造中有着大量需求，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于，提供一种(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的高效化学合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于，从(e)-丁-2-烯酸乙酯为原料出发，经六步反应得到(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐，其合成路线如下：
所述的化学合成方法为：
(a)将(e)-丁-2-烯酸乙酯，溶于二氯甲烷中，加入n-(甲氧基甲基)(苯基)-n-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺，降温，滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温，反应结束后得(3s，4s)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯；
(b)将(3s，4s)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯，加入到乙醇和盐酸中，氮气保护，加入氢氧化钯碳催化剂，室温，反应结束后得到(3s，4s)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐；
(c)将(3s，4s)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐加入到水中，加入碳酸钾和甲基叔丁基醚，控制温度，滴加氯甲酸苄酯，反应结束后得到(3s，4s)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯；
(d)将(3s，4s)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯，加入磷酸二氢钾中，加入酶435和甲基叔丁基醚，室温，反应结束得到(3r，4r)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸；
(e)将(3r，4r)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸，溶于叔丁醇中，加入三乙胺和叠氮磷酸二苯酯，室温搅拌0.5h，控制反应温度，反应结束得到(3r，4s)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯；
(f)将(3r，4s)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯，溶于甲醇中，氮气保护，加入钯碳催化剂，反应结束得到(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐。
进一步的，所述步骤a中，滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液时，浓度为4-4.5m，反应温度为0-10℃。
进一步的，所述步骤b中，所采用盐酸为浓盐酸。
进一步的，所述步骤c中，加入碳酸钾时，反应温度为10℃左右，滴加氯甲酸苄酯时，反应温度为0-10℃。
进一步的，所述步骤d中，加入磷酸二氢钾时，ph为6-8，浓度为0.5-1m，体系反应温度为20-25℃，反应时间为15-20天。
进一步的，所述步骤e中，反应温度为10–60℃滴加叠氮磷酸二苯酯时。反应温度为0-20℃。
进一步的，所述步骤f中，加入的钯碳催化剂的含量为5％。
本发明的有益效果在于：本发明的化学合成方法，以(e)-丁-2-烯酸乙酯为原料，经六步反应合成了(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐，提高了收率，为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。
具体实施方式
为了加深对本发明的了解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
(a)(3s，4s)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯的合成：
在5l的四口烧瓶中，将452g(e)-丁-2-烯酸乙酯溶于1.5l的二氯甲烷中，机械搅拌，再将n-(甲氧基甲基)(苯基)-n-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺，运用冰盐浴将温度降至10℃以下，慢慢滴加浓度为4.28m的三氟乙酸的二氯甲烷溶液，滴加完毕后自然升至室温反应过夜。气相色谱法分析原料反应完全，加入1l的二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠洗一次，干燥浓缩，减压蒸馏，得无色液体(3s，4s)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯910g。收率：93％。
(b)(3s，4s)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的合成：
在1l的加氢瓶中，将130g(3s，4s)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯溶于500ml乙醇中，磁力搅拌，再加入44ml浓盐酸，氮气保护，加入10g氢氧化钯碳催化剂，室温加氢反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，过滤除去氢氧化钯碳催化剂，滤液旋干，得油状物(3s，4s)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐714g。收率100％。
(c)(3s，4s)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯的合成：
在5l的反应瓶中，将714g(3s，4s)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐溶于3l水中，运用冰盐浴将温度降至10℃，加入1001g碳酸钾和1l甲基叔丁基醚，控制温度于10℃以下，滴加693g氯甲酸苄酯，室温搅拌反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，分液，甲基叔丁基醚(2x2l)萃取水相，有机相合并，稀盐酸洗一次，饱和食盐水再洗，无水硫酸钠干燥，旋干拌样过柱(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得淡黄色油状物(3s，4s)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯822g。收率76.5％。
(d)(3r，4r)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸的合成：
在10l的四颈瓶中，加入822g(3s，4s)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯，ph＝7的5l0.5m磷酸二氢钾，机械搅拌，加入35g酶435和2l甲基叔丁基醚，室温反应15天，测得生成的目标产物的含量为86％，过滤除去酶，碳酸钾调节ph＝9-10，分液，甲基叔丁基醚(2x3l)萃取水相。用浓盐酸调碱水相为ph＝2,甲基叔丁基醚(2x3l)萃取，干燥旋干，得油状物(3r，4r)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸221g(放置时间长变为固体)。收率26.8％。
(e)n-(1-环丁基-2-羟甲基乙基)氯丙酰胺的合成：
在5l的四口瓶中，将221g(3r，4r)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸溶于2.5l叔丁醇中，加入127g三乙胺，运用油浴锅控制温度低于20℃滴加叠氮磷酸二苯酯，机械搅拌0.5h，运用油浴锅控制温度为90℃，反应过夜，，浓缩叔丁醇，剩余物倒入2l冰水中，碳酸钾调ph＝8，乙酸乙酯(2x2l)萃取2次，合并有机相，用一摩尔盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水各洗一遍，浓缩，拌样过柱子(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到230g粗品，1.4l石油醚和420ml乙酸乙酯重结晶1次，再用石油醚:乙酸乙酯＝2:1(800ml)打浆，烘干，得白色固体(3r，4s)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯113g。收率48％。
(f)(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的合成：
在1l的加氢瓶中，将113g(3r，4s)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯溶于600ml甲醇中，氮气保护,磁力搅拌,加入4g5％湿钯碳催化剂，室温加氢反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，过滤旋干，加入2l甲基叔丁基醚，控制温度为0℃，滴加盐酸乙醚，控制ph＝7，搅拌2h，倒出上清液，加入2l甲基叔丁基醚，过滤，甲基叔丁基醚淋洗滤饼，烘干，得白色固体(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐39.5g。收率：58.4％。
实施例2
(a)(3s，4s)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯的合成：
在5l的四口烧瓶中，将452g(e)-丁-2-烯酸乙酯溶于1.5l的二氯甲烷中，机械搅拌，再将n-(甲氧基甲基)(苯基)-n-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺，运用冰盐浴将温度降至10-15℃，慢慢滴加浓度为4.28m的三氟乙酸的二氯甲烷溶液，滴加完毕后自然升至室温反应过夜。气相色谱法分析原料反应完全，加入1l的二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠洗一次，干燥浓缩，减压蒸馏，得无色液体(3s，4s)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯887g。收率：90％。
(b)(3s，4s)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的合成：
在1l的加氢瓶中，将130g(3s，4s)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯溶于500ml乙醇中，磁力搅拌，再加入44ml浓盐酸，氮气保护，加入8g氢氧化钯碳催化剂，室温加氢反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，过滤除去氢氧化钯碳催化剂，滤液旋干，得油状物(3s，4s)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐700g。收率98％。
(c)(3s，4s)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯的合成：
在5l的反应瓶中，将714g(3s，4s)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐溶于3l水中，运用冰盐浴将温度降至10℃以下，加入1001g碳酸钾和1l甲基叔丁基醚，控制温度于10℃以上，滴加700g氯甲酸苄酯，室温搅拌反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，分液，甲基叔丁基醚(2x2l)萃取水相，有机相合并，稀盐酸洗一次，饱和食盐水再洗，无水硫酸钠干燥，旋干拌样过柱(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得淡黄色油状物(3s，4s)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯800g。收率74.4％。
(d)(3r，4r)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸的合成：
在10l的四颈瓶中，加入822g(3s，4s)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯，ph＝7的5l0.5m磷酸二氢钾，机械搅拌，加入35g酶435和2l甲基叔丁基醚，室温反应20天，测得生成的目标产物的含量为86％，过滤除去酶，碳酸钾调节ph＝9，分液，甲基叔丁基醚(2x3l)萃取水相。用浓盐酸调碱水相为ph＝2,甲基叔丁基醚(2x3l)萃取，干燥旋干，得油状物(3r，4r)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸263g(放置时间长变为固体)。收率31.9％。
(e)n-(1-环丁基-2-羟甲基乙基)氯丙酰胺的合成：
在5l的四口瓶中，将221g(3r，4r)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸溶于2.5l叔丁醇中，加入127g三乙胺，运用油浴锅控制温度低于20℃滴加叠氮磷酸二苯酯，机械搅拌2h，运用油浴锅控制温度为95℃，反应过夜，，浓缩叔丁醇，剩余物倒入2l冰水中，碳酸钾调ph＝8，乙酸乙酯(2x2l)萃取2次，合并有机相，用一摩尔盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水各洗一遍，浓缩，拌样过柱子(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到230g粗品，1.4l石油醚和420ml乙酸乙酯重结晶1次，再用石油醚:乙酸乙酯＝2:1(800ml)打浆，烘干，得白色固体(3r，4s)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯132g。收率56％。
(f)(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的合成：
在1l的加氢瓶中，将113g(3r，4s)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯溶于600ml甲醇中，氮气保护,磁力搅拌,加入3g5％湿钯碳催化剂，室温加氢反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，过滤旋干，加入2l甲基叔丁基醚，控制温度为10℃以下，滴加盐酸乙醚，控制ph＝7，搅拌2h，倒出上清液，加入2l甲基叔丁基醚，过滤，甲基叔丁基醚淋洗滤饼，烘干，得白色固体(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐33.7g。收率：49.8％。
实施例3
(a)(3s，4s)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯的合成：
在5l的四口烧瓶中，将452g(e)-丁-2-烯酸乙酯溶于1.5l的二氯甲烷中，机械搅拌，再将n-(甲氧基甲基)(苯基)-n-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺，运用冰盐浴将温度降至10℃以下，加入浓度为5.0m的三氟乙酸的二氯甲烷溶液，加入完毕后自然升至室温反应过夜。气相色谱法分析原料反应完全，加入1l的二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠洗一次，干燥浓缩，减压蒸馏，得无色液体(3s，4s)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯900g。收率：92％。
(b)(3s，4s)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的合成：
在1l的加氢瓶中，将130g(3s，4s)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯溶于500ml乙醇中，磁力搅拌，再加入60ml浓盐酸，氮气保护，加入10g氢氧化钯碳催化剂，室温加氢反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，过滤除去氢氧化钯碳催化剂，滤液旋干，得油状物(3s，4s)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐714g。收率98％。
(c)(3s，4s)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯的合成：
在5l的反应瓶中，将714g(3s，4s)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐溶于3l水中，运用冰盐浴将温度降至10℃，加入1001g碳酸钾和2l甲基叔丁基醚，控制温度于10℃以下，滴加693g氯甲酸苄酯，室温搅拌反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，分液，甲基叔丁基醚(2x2l)萃取水相，有机相合并，稀盐酸洗一次，饱和食盐水再洗，无水硫酸钠干燥，旋干拌样过柱(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得淡黄色油状物(3s，4s)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯843g。收率78.5％。
(d)(3r，4r)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸的合成：
在10l的四颈瓶中，加入822g(3s，4s)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯，ph＝7的5l0.5m磷酸二氢钾，机械搅拌，加入35g酶435和1l甲基叔丁基醚，室温反应15天，测得生成的目标产物的含量为86％，过滤除去酶，碳酸钾调节ph＝9-10，分液，甲基叔丁基醚(2x3l)萃取水相。用浓盐酸调碱水相为ph＝2,甲基叔丁基醚(2x3l)萃取，干燥旋干，得油状物(3r，4r)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸200g(放置时间长变为固体)。收率24.3％。
(e)n-(1-环丁基-2-羟甲基乙基)氯丙酰胺的合成：
在5l的四口瓶中，将221g(3r，4r)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸溶于2.5l叔丁醇中，加入127g三乙胺，运用油浴锅控制温度低于20℃滴加叠氮磷酸二苯酯，机械搅拌1h，运用油浴锅控制温度为85℃，反应过夜，，浓缩叔丁醇，剩余物倒入2l冰水中，碳酸钾调ph＝8，乙酸乙酯(2x2l)萃取2次，合并有机相，用一摩尔盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水各洗一遍，浓缩，拌样过柱子(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到199g粗品，1.4l石油醚和420ml乙酸乙酯重结晶1次，再用石油醚:乙酸乙酯＝2:1(800ml)打浆，烘干，得白色固体(3r，4s)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯96g。收率40.8％。
(f)(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的合成：
在1l的加氢瓶中，将113g(3r，4s)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯溶于400ml甲醇中，氮气保护,磁力搅拌,加入4g5％湿钯碳催化剂，室温加氢反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，过滤旋干，加入2l甲基叔丁基醚，控制温度为0℃，滴加盐酸乙醚，控制ph＝7，搅拌3h，倒出上清液，加入2l甲基叔丁基醚，过滤，甲基叔丁基醚淋洗滤饼，烘干，得白色固体(3r，4s)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐41.5g。收率：61.4％。