一种制备他达拉非过程中的杂质及该杂质的制备方法和他达拉非的纯化方法以及用途与流程

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种制备他达拉非过程中的杂质及该杂质的制备方法和他达拉非的纯化方法以及用途。

背景技术

他达拉非(tadalafil)，结构如结构式(1)所示，商品名希爱力、cialis、西力士，由礼来(elilillv)和icos公司联合研发，并于2003年经fda批准在美国上市销售。他达拉非是一种环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶5(pde5)抑制剂，具有选择性高、起效迅速、半衰期长等优点，用于治疗男性勃起功能障碍。达拉非药效迅速且持续时间长，不受高脂肪饮食和酒精摄入影响，已经在ed治疗领域取得了辉煌的市场成就。

任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。

药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。杂质还可按其化学结构分类，如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。

欧洲药典(ep)8.0版在他达拉非品种的论述中给出了a～i等9种相关杂质，针对这些杂质研究的有关文献报道很多，然而现有资料未见研究如结构式(2)的化合物所示结构的他达拉非原料药工艺杂质。由此可见，他达拉非原料药研究的质量体系及分析标准仍有需要改进之处。

技术实现要素：

为了克服现有技术中存在的不足，本发明的目的之一在于提供一种制备他达拉非过程中的杂质。

本发明的目的之二在于提供一种上述杂质的制备方法。

本发明的目的之三在于提供一种他达拉非的纯化方法。

本发明的目的之四在于提供一种上述杂质作为他达拉非原料药工艺杂质标准品或对照品的用途。

作为本发明第一方面的制备他达拉非过程中的杂质，其为结构式(2)的化合物：

作为本发明第二方面的结构式(2)的化合物的制备方法，其将结构式(3)他达拉非中间体溶解于有机溶剂中，向体系中加入甲胺水溶液，快速搅拌，保温至反应毕，冷却，浓缩蒸干除去溶剂，残渣以柱层析方式纯化后，所得粗品二次纯化得结构式(2)的化合物，反应式如下：

在本发明的一个优选实施例中，所述的结构式(3)他达拉非中间体为他达拉非常规制备工艺中的关键中间体，根据很多已有地文献资料报道，可通过多种工艺方法制得，例如根据专利us5859006所述的方法，以d-色氨酸为起始原料，经三步反应制得化合物(3)所示的关键中间体，具体制备成路线如下：

在本发明的一个优选实施例中，所述的结构式(3)他达拉非中间体与所述有机溶剂的质量体积比为1:5(g:ml)。

在本发明的一个优选实施例中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氧六环中的任意一种或两种以上的混合，优选为乙腈或乙醇中的任意一种或两种的混合。

在本发明的一个优选实施例中，所述的甲胺水溶液的质量百分比浓度为40％。

在本发明的一个优选实施例中，所述体系与甲胺水溶液的体积比为(4～5):1。

在本发明的一个优选实施例中，所述保温反应的反应温度为70～110℃，优选为80～90℃。

在本发明的一个优选实施例中，所述的保温反应的反应时间为2～3小时。

在本发明的一个优选实施例中，所述柱层析为硅胶柱层析，其中，洗脱剂比例为pe/ea/dcm＝1/4/1。

在本发明的一个优选实施例中，所述的二次纯化方式为打浆纯化。

在本发明的一个优选实施例中，所述的打浆纯化是以醚类溶剂进行打浆纯化。

在本发明的一个优选实施例中，所述的醚类溶剂为石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中的任意一种或两种以上的混合，优选为甲基叔丁基醚。

本发明的目的之三在于提供一种他达拉非的纯化方法，其特征在于，将含有结构式(2)的化合物他达拉非粗品溶于乙酸中，升温搅拌至溶清，向体系中滴加有机溶剂至大量白色固体析出，滴毕，保温析晶，过滤，烘干，得纯品他达拉非。

在本发明的一个优选实施例中，所述的有机溶剂为甲醇，所述乙酸与甲醇体积比例为1：(2～5)，优选为1:2。

在本发明的一个优选实施例中，所述保温析晶的温度为20～25℃，时间为4h。

本发明的目的之四在于一种上述杂质作为他达拉非原料药工艺杂质标准品或对照品的用途，能够用于提高他达拉非原料药质量控制体系。

本发明的主要创新点在于：

本发明提供了一种他达拉非药物新杂质，并提出了其制备和纯化方法，将其作为他达拉非原料药工艺杂质标准品或对照品，能够帮助提高他达拉非原料药质量控制体系。

附图说明

图1是根据本发明实施例6的制备方法所得目标化合物的1hnmr图；

图2是根据本发明实施例6的制备方法所得目标化合物的lcms图。

图3是实施例12中结构式(2)所示杂质化合物hplc图谱。

图4是实施例12中对他达拉非原料药的目标杂质鉴别hplc图谱。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的说明，但这些实施例不得用于解释对本发明的限制。

如无特殊说明，实施例中产品hplc纯度表征方法参照表中所示仪器参数。

表一他达拉非hplc分析方法

实施例1

于50ml三口烧瓶中加入5g中间体(结构式(3)所示化合物)，加入25ml乙腈溶解固体，开启搅拌，加入4.54g甲胺水溶液(40％，5eq)，升温至90℃回流反应，2h后，tlc(pe/ea/dcm＝1/2/1)显示原料消失，停止反应，冷却，50℃减压浓缩蒸干，所得残渣以柱层析纯化(silicagel,pe/ea/dcm＝1/4/1)，得结构式(2)所示化合物的黄色固体3.65g，hplc纯度91.32％，收率69.88％。

实施例2

参考实施例1中所述过程，以甲醇为反应溶剂，升温至72℃回流反应。残渣以柱层析纯化(silicagel,pe/ea/dcm＝1/4/1)，得结构式(2)所示化合物的黄色固体1.77g，hplc纯度90.12％，收率33.44％。

实施例3

参考实施例1中所述过程，以乙醇为反应溶剂，升温至88℃回流反应。残渣以柱层析纯化(silicagel,pe/ea/dcm＝1/4/1)，得结构式(2)所示化合物的黄色固体3.50g，hplc纯度90.45％，收率66.37％。

实施例4

参考实施例1中所述过程，以异丙醇为反应溶剂，升温至86℃回流反应。残渣以柱层析纯化(silicagel,pe/ea/dcm＝1/4/1)，得结构式(2)所示化合物的黄色固体2.74g，hplc纯度91.33％，收率52.46％。

实施例5

参考实施例1中所述过程，以二氧六环为反应溶剂，升温至108℃回流反应。残渣以柱层析纯化(silicagel,pe/ea/dcm＝1/4/1)，得结构式(2)所示化合物的黄色固体2.13g，hplc纯度89.23％，收率39.84％。

实施例6

于50ml三口烧瓶中加入3g结构式(2)所示化合物粗品(hplc纯度91.31％)，加入20ml甲基叔丁基醚，开启搅拌，升温至回流打浆2h，趁热过滤，滤饼以5ml甲基叔丁基醚洗涤两次，50℃下减压烘干至恒重，得结构式(2)所示目标化合物2.37g，hplc纯度99.01％，收率85.81％。目标化合物的1hnmr参见图1。参见图2，目标化合物的ms数据：[2m+1]＝814.3，[m-m]＝214.3(碎片峰)。

实施例7

参考实施例6中所述过程，以石油醚为溶剂进行打浆纯化，得结构式(2)所示目标化合物2.11g，hplc纯度97.89％，收率75.40％。

实施例8

参考实施例6中所述过程，以四氢呋喃为溶剂进行打浆纯化，得结构式(2)所示目标化合物1.56g，hplc纯度98.56％，收率56.13％。

实施例9

参考实施例6中所述过程，以甲基四氢呋喃为溶剂进行打浆纯化，得结构式(2)所示目标化合物1.62g，hplc纯度98.85％，收率58.46％。

实施例10

于1000ml三口烧瓶中加入20g他达拉非粗品(hplc目标杂质(结构式(2)所示化合物)1.41％)，加入260ml乙酸，开启搅拌，升温至80℃固体溶清，加入0.4g活性炭保温脱色0.5h，趁热过滤，滤液于50℃保温状态下慢慢滴加520ml无水甲醇，大量固体析出，滴毕，室温(20-25℃)析晶4h，过滤，干燥，得他达拉非17.89g，hplc检测目标杂质无。

实施例11

参考实施例10所述过程，脱色后，趁热过滤，滤液于室温(20-25℃)状态下慢慢滴加520ml无水甲醇，大量固体析出，滴毕，室温析晶4h，过滤，干燥，得他达拉非17.89g，hplc检测目标杂质0.02％。

实施例12

以结构式(2)所示化合物作为工作对照品，对自研他达拉非原料药中该杂质的含量进行测定。精密称定该对照品，配制浓度为100ug/ml的对照品溶液，配制浓度为1mg/ml的供试品溶液，进行hplc分析，采用外标法进行计算，结果显示自研原料药中该杂质化合物a的含量为0.03％，小于报告限(参见图3、图4)。该化合物为他达拉非原料药中该杂质的含量研究提供了研究基础，可用于他达拉非原料药的质量控制中的杂质工作对照品。