一种具有高水溶性的瓜环及其制备方法和应用与流程

本发明涉及超分子化学技术领域，具体说是一种具有高水溶性的瓜环及其制备方法和应用。

背景技术：

瓜环(cucurbit[n]urils，q[n]s)因持有疏水性空腔、极性羰基修饰端口以及外壁正电性的特点，促进了瓜环的主客体化学、瓜环的配位化学等领域的发展，尤其是促进瓜环作为基本构件，构筑新颖的瓜环基超分子自组装体的发展，挖掘其潜在的特殊功能性质。在瓜环家族中，普通八元瓜环在水中的溶解性非常低，仅强酸中才能溶解。

药品生产过程中，很多药物成分的溶解性很低，比如塞菌唑、多菌灵、吉非替尼(gef)、拉帕替尼(ld)等在水中的溶解性都很低，目前尚没有效果好的助溶剂。如杀菌剂如噻菌灵(tbz)能防治多种作物的真菌病害和根腐病，兼有保护和治疗作用，并可作为水果的保鲜剂和防腐剂；多菌灵(cbz)可干扰病原菌有丝分裂中纺锤体的形成，影响细胞分裂，从而起到杀菌作用。但是大多数苯并咪唑杀菌剂来说，其水溶性都相对较小甚至不溶，而是多数溶解在有机溶剂中。这就在一定程度上限制了此类杀菌剂农药的广泛、有效利用。因此，能够使其较大幅度的提高水溶性，是实现生态农业甚至可持续性农业发展的助推器。吉非替尼(gef)和拉帕替尼(ld)是属于目前治疗恶性肿瘤的化学药物，但由于药物水溶性，无靶向性，对其他器官的毒性以及药物的耐药问题，限制了其临床应用。通过超分子自组装纳来材料的介导作用，可以大大改善药物的水溶性，提高药物的生物利用度，实现对载药量和药物释放速度的可控性。

技术实现要素：

本发明的目的是针对上述现有技术中的不足，提供一种具有高水溶性的瓜环及其作为药物助溶剂的应用。

本发明的另一目的是提供一种具有高水溶性的瓜环的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种具有高水溶性的瓜环，该瓜环的名称为1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])，分子式为{[(c52h94n32o35)]·19(h2o)}，分子量为1564，晶体结构为：

上述的具有高水溶性的瓜环的制备方法，具体步骤如下：

步骤1，将甲基苷脲二醚和普通苷脲二聚体按摩尔比1:1充分混合，得a品。

步骤2，将步骤1得到的a品加入12mol/l的浓盐酸中，浓盐酸按每克a品使用2.0-4.0ml浓盐酸进行配比，在温度为70-80℃温度下加热回流6-7小时后，冷却至室温，加水稀释酸后蒸发浓缩，使用20％氢氧化铵调ph至4，减压过滤除去白色固体沉淀，将滤液蒸发浓缩至粘稠状固体，用水洗涤粘稠状固体以去除nh4cl，得固体b品。

步骤3，向步骤2得到的b品中加入甲酸，充分溶解后得到深红色溶液，并蒸发浓缩，产生白色沉淀物，减压抽滤收集白色沉淀物，洗涤、干燥后得到1,4-四甲基八元瓜环。

本发明进一步设计方案中，步骤2中浓盐酸的使用量为按照每克普通苷脲二聚体加11-12ml浓盐酸的比例。

上述的具有高水溶性的瓜环作为促进药物溶解的助溶剂的应用。

本发明进一步设计方案中，上述药物包括塞菌唑(tbz)、多菌灵(cbz)、吉非替尼(gef)和拉帕替尼(ld)。

本发明具有以下突出的有益效果：

本发明的1,4-四甲基取代八元瓜环(1,4-tmeq[8])在水中具有较好的溶解性，这与和大多数改性瓜环中较为少见，利用其大空腔特点，将在主客体方面的研究将得到了很大改观。本发明的1,4-四甲基取代八元瓜环能促进药物塞菌唑(tbz)、多菌灵(cbz)、吉非替尼(gef)、拉帕替尼(ld)等在水中具有良好的溶解效果，可以用作药物的助溶剂，极大地解决了药品生产过程中药物难溶的问题，提供了生产效率和药物利用率。本发明中1，4-四甲基取代八元瓜环的制备方法过程简单，制造成本低，成品产率高。

附图说明

图1是本发明的1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])晶体结构图，其中，(a)为主视图，(b)为侧视图；

图2是实施例中1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])的核磁表征；

图3是实施例中1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])的质谱结果；

图4是实施例中1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])与普通八元瓜环(q[8])的热重分析；

图5是实施例中1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])与普通八元瓜环(q[8])的红外分析；

图6是实施例中1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])在氘代水中加入客体tbz的核磁滴定1h谱图；

图7是实施例中1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])在氘代水中加入客体cbz的核磁滴定1h谱图；

图8是实施例中1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])在氘代水中加入客体gef的核磁滴定1h谱图；

图9是实施例中1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])在氘代水中加入客体ld的核磁滴定1h谱图；

图10是实施例中1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])与普通的八元瓜环(q[8])对药物的促溶效果对比图；

具体实施方式

下面结合附图及实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

步骤1，将甲基苷脲二醚11.8克和普通苷脲二聚体9.8克充分混合，得a品21.6g；

步骤2，将步骤1得到的a品加入12mol/l的浓盐酸60ml中，在温度为70-80℃温度下加热回流6-7小时后，冷却至室温，加5l水稀释，旋转蒸发器浓缩至200ml，使用质量百分浓度为20％氢氧化铵调ph至4，减压过滤除去白色固体沉淀，将滤液用旋转蒸发仪加热蒸发浓缩至粘稠状固体后，并中加入200ml水洗涤除去nh4cl，过滤得固体b品；

步骤3，向步骤2得到的b品中加入甲酸200ml，充分溶解后得到深红色溶液，并在旋转蒸发器浓缩至60ml左右，体系中出现白色沉淀物，减压抽滤收集出现的白色沉淀物，并用少量水洗涤、干燥，得到0.38g的1,4-四甲基八元瓜环。以甲基苷脲二醚和普通苷脲二聚体的投入的量计算，产率为4％。

对产物1,4-四甲基八元瓜环采用x-射线单晶衍射、ir、dsc-tg、1hnmr等分析手段进行结构、性质等表征，结果如下：

附图2为1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])的核磁表征。从图2的1，4-四甲基取代八元瓜环核磁谱图可以看出，在1.74处的甲基的氢峰h，3.88-4.33之间为桥联亚甲基上朝外的氢峰h，5.20-5.46之间为为瓜环腰上的氢峰吃甲基h，5.48-5.77之间为桥联亚甲基上朝内的氢峰h，四种氢峰的积分面积比为12.00:15.96:12.15:16.10≈3:4:3:4。与1，4-四甲基取代八元瓜环三者相应氢的理论比例3:4:3:4接近，可确定为1，4-四甲基取代八元瓜环。

附图3为1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])的质谱结果。1,4-四甲基八元瓜环质谱图中峰m/z＝715.2179为[1,4-tmeq[8]-na+]/2，可确定1,4-四甲基八元瓜环的存在。

附图4为1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])与普通八元瓜环(q[8])的热重分析。从tg曲线可以看出，1,4-四甲基八元瓜环粉末在220℃之前，所含有的游离水分子和结晶水分子基本挥发完，失重16.48％。从dta曲线可以看出，1,4-四甲基八元瓜环粉末在451.1℃时出现一个较大的吸热峰，此时1,4-四甲基八元瓜环开始分解，并产生了67.84％的失重。而普通八元瓜环在417.8℃时出现一个较大的吸热峰，八元瓜环开始分解，并产生了60.30％的失重。热重结果表明，1,4-四甲基八元瓜环的热稳定性较普通八元瓜环有所提高。

附图5为1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])与普通八元瓜环(q[8])的红外谱图分析。谱图表明：1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])与八元瓜环(q[8])的红外谱图类似，1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])的羰基氧在1717.74cm-1出现特征峰。

附图6为1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])在氘代水中加入客体tbz的核磁滴定1h谱图。在1,4-tmeq[8]-tbz的核磁滴定1h谱图中，图6.e中显示tbz的溶解度比较差，tbz苯环上的质子峰(ha和hb)和呋喃环上的质子峰(hc，hd和he)峰面积很小。与游离客体tbz比较，在1,4-tmeq[8]-tbz作用体系中，将客体fbz逐渐滴加到1,4-tmeq[8]中，随着tbz的量由2.25×10-3mol/l(图6.b)增加到5.64×10-3mol/l(图6.c)，再增加到8.75×10-3mol/l，可见tbz苯环上的质子峰(ha和hb)和呋喃环上的质子峰(hc，hd和he)的峰面积逐渐增大(如图6b-d所示)，即tbz的溶解度逐渐提高，定性说明1,4-tmeq[8]可以提高fbz的溶解度。

附图7为1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])在氘代水中加入客体cbz的核磁滴定1h谱图。在1,4-tmeq[8]-cbz的核磁滴定1h谱图中，图7.d中显示cbz的溶解度很差，cbz苯环上的质子峰(ha和hb)基本看不到，甲基峰(hc)也不明显。与游离客体cbz比较，在1,4-tmeq[8]-cbz作用体系中，将客体cbz逐渐滴加到1,4-tmeq[8]中，随着cbz量由1.93×10-3mol/l(图7.b)增加到4.86×10-3mol/l(图7.c)，可见cbz苯环上的质子峰(ha和hb)和甲基峰(hc)的峰面积逐渐增大(如图7b，c所示)，即cbz的溶解度逐渐提高，定性说明1,4-tmeq[8]可以提高cbz的溶解度。

附图8为1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])在氘代水中加入客体gef的核磁滴定1h谱图。在1,4-tmeq[8]-gef的核磁滴定1h谱图中，图8e中显示gef苯环上的质子峰基本看不到。与游离客体gef比较，在1,4-tmeq[8]-gef作用体系中，将客体gef逐渐滴加到1,4-tmeq[8]中，随着gef量由0.63×10-3mol/l(图8.b)增加到1.27×10-3mol/l(图8.c)，再增加到3.99×10-3mol/l，核磁滴定上可能因1,4-tmeq[8]与gef作用多样，而未出现明确的化学位移，但是体系为澄清溶液，即gef的溶解度也是逐渐提高，定性说明1,4-tmeq[8]可以提高gef的溶解度。

附图9为1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])在氘代水中加入客体ld的核磁滴定1h谱图。在1,4-tmeq[8]-ld的核磁滴定1h谱图中，图9d中显示ld苯环上的质子峰基本看不到。与游离客体ld比较，在1,4-tmeq[8]-ld作用体系中，将客体gef逐渐滴加到1,4-tmeq[8]中，随着ld量由0.65×10-3mol/l(图9.b)增加到7.9×10-3mol/l(图9.c)，核磁滴定上可能因1,4-tmeq[8]与ld作用多样，而未出现明确的化学位移，但是体系为澄清溶液，即ld的溶解度也是逐渐提高，定性说明1,4-tmeq[8]可以提高ld的溶解度。

从上述验证结果可以得出，1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])的分子式为{[(c52h94n32o35)]·19(h2o)}，分子量为1564，结构式参见附图1。

附图10为1,4-四甲基八元瓜环(1,4-tmeq[8])与普通的八元瓜环(q[8])对药物的促溶效果对比图。具体实验方法为：固定1,4-tmeq[8](1.92×10-3mol/l)的量，分别逐渐加入相应客体(fbz,cbz,gef,ld)的浑浊液，在20℃下测定1hnmr谱，重复上述过程，直至客体过量，收集分析不同主-客体比例的1hnmr谱。

以上是本发明的较佳实施例，凡依本发明技术方案所作的改变，所产生的功能作用未超出本发明技术方案的范围时，均属于本发明的保护范围。