本发明涉及一种三氮唑衍生物的制备方法。
(二)技术背景
化合物1是利巴韦林等生物活性化合物的重要合成中间体，其合成主要通过化合物2重氮化得到化合物3的磷酸盐、盐酸盐或硫酸盐，再经还原脱氮而得【cn105439968a】。但是，化合物3的氮含量较高，易于爆炸，分离化合物3再进行还原脱氮反应常会导致危险。
(三)
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种式(1)所示三氮唑衍生物的制备方法，该方法在适合的还原性条件下，可对式(2)所示化合物在一锅中同时进行重氮化和还原反应，从而避免分离式(3)所示化合物，直接由原料式(2)所示化合物得到产品式(1)所示三氮唑衍生物。
本发明的技术方案如下：
一种式(1)所示三氮唑衍生物的制备方法，所述方法为：
惰性气体(例如氮气)保护下，将式(2)所示化合物、酸性物质、还原剂、溶剂混合，在-40～20℃(优选-5～4℃)下加入亚硝酸钠的水溶液，随后在-20～50℃(优选10～35℃)下反应0.5～5h，之后过滤，滤饼洗涤(用甲醇)后干燥，得到式(1)所示三氮唑衍生物；
所述式(2)所示化合物、酸性物质、还原剂、亚硝酸钠的物质的量之比为1：1～3：1～3：1～5，优选1：1.2：1.2：1.5；
所述溶剂的体积用量以式(2)所示化合物的物质的量计为0.2～8ml/mmol；
所述亚硝酸钠的水溶液的浓度为1～20mmol/ml，优选6.6mmol/ml；
所述酸性物质例如亚磷酸、次亚磷酸、磷酸、硫酸、盐酸、磷酸二氢钠、硫酸氢钠中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述还原剂例如亚磷酸、次亚磷酸、亚磷酸氢二钠、亚磷酸二氢钾、次亚磷酸钠、亚硫酸氢钠、二氧化硫、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠、甲醛化次硫酸钠(吊白块，rongalite)、甲醛中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。
进一步，所述式(2)所示化合物、酸性物质、还原剂、溶剂混合的操作方法为：
先将溶剂加入反应容器中，调节温度至20℃以下(优选10～15℃)，接着加入酸性物质、还原剂，保持温度在20℃以下，加入式(2)所示化合物，搅拌均匀。
需要说明的是，本申请为了表述的简洁，式(2)所示化合物仅用其游离碱结构式表示，而实际上，式(2)所示化合物也包括其盐形式，例如硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐等。相应的，式(3)所示化合物除了游离碱形式，同样包括其盐形式。
本发明的有益效果：本发明方法避免了分离危险的中间体化合物3，同时将重氮化和还原两步反应一锅完成，显著降低了三氮唑衍生物1的生产风险和成本。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
下述实施例中，质谱在watersq-tofultimaglobalspectrometer型仪器上测定。
下述实施例中，除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并用tlc跟踪，一般试剂购自上海毕得医药科技有限公司、上海书亚医药科技有限公司、上海泰坦科技股份有限公司、安耐吉化学或国药集团化学试剂有限公司。化合物2的硫酸盐采购自上海毕得医药科技有限公司。
实施例1
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，依次加入磷酸(25mmol,1.2eq,85wt％水溶液形式)和亚磷酸氢二钠(25mmol,1.2eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率69％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69(s,1h),3.86(s,3h)。c4h6n3o2+的高分辨质谱：计算值128.0455，测量值128.0458。
实施例2
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入磷酸(25mmol,1.2eq,85wt％水溶液形式)和亚磷酸二氢钾(25mmol,1.2eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率55％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例3
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入磷酸(25mmol,1.2eq,85wt％水溶液形式)和次亚磷酸钠(25mmol,1.2eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率75％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例4
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入硫酸(25mmol,1.2eq,98wt％水溶液形式)和亚磷酸氢二钠(25mmol,1.2eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率71％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例5
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入硫酸(25mmol,1.2eq,98wt％水溶液形式)和亚磷酸二氢钾(25mmol,1.2eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率75％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例6
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入硫酸(25mmol,1.2eq,98wt％水溶液形式)和次亚磷酸钠(25mmol,1.2eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率70％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例7
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入亚磷酸晶体(50mmol,2.4eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率65％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例8
将水(6ml)和甲醇(10ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入亚磷酸晶体(50mmol,2.4eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至-40℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在-40℃～-30℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率68％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例9
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入亚磷酸晶体(50mmol,2.4eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应0.5h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率40％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例10
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入亚磷酸晶体(50mmol,2.4eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应5h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率60％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例11
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入亚磷酸晶体(50mmol,2.4eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液升至50℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率27％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例12
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入亚磷酸晶体(50mmol,2.4eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至-20℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在-20℃左右。随后将反应在-20℃下搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率27％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例13
将水(100ml)和甲醇(60ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入亚磷酸晶体(50mmol,2.4eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率41％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例14
将水(150ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入亚磷酸晶体(50mmol,2.4eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率45％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例15
将水(6.5ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入亚磷酸晶体(50mmol,2.4eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率42％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例16
将水(2.5ml)和甲醇(2.5ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入亚磷酸晶体(50mmol,2.4eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率42％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例17
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入次亚磷酸(50mmol,2.4eq,50wt％水溶液形式)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率59％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例18
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入硫酸(25mmol,1.2eq,98wt％水溶液形式)和亚硫酸氢钠(25mmol,1.2eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率60％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例19
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入硫酸(25mmol,1.2eq,98wt％水溶液形式)，保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，保持so2气体鼓泡，降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后保持so2气体鼓泡，并将反应液自然升至20℃后继续保持so2气体鼓泡反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率55％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例20
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入硫酸(25mmol,1.2eq,98wt％水溶液形式)和硫代硫酸钠(25mmol,1.2eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率67％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例21
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入磷酸(25mmol,1.2eq,85wt％水溶液形式)和连二亚硫酸钠(25mmol,1.2eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率61％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例22
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入磷酸(25mmol,1.2eq,85wt％水溶液形式)和甲醛化次亚硫酸钠(25mmol,1.2eq)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率61％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例23
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入硫酸(25mmol,1.2eq,98wt％水溶液形式)和甲醛(25mmol,1.2eq,37％水溶液形式)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率52％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例24
将水(16ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入磷酸(25mmol,1.2eq,85wt％水溶液形式)和甲醛(25mmol,1.2eq,37％水溶液形式)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在0℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率55％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。
实施例25
将水(6ml)和甲醇(10ml)加入反应瓶中，降温至内温20℃以下，加入磷酸(25mmol,1.2eq,85wt％水溶液形式)和甲醛(25mmol,1.2eq,37％水溶液形式)。保持内温20℃以下，加入化合物2(硫酸盐形式，20.82mmol,1eq)，搅拌均匀并降低内温至-40℃，缓慢滴加亚硝酸钠(31.25mmol,1.5eq)的水溶液(6.6mmol/ml)，控制内温在-40℃～-30℃左右。随后将反应液自然升至20℃后反应1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃烘箱真空干燥得产物1，收率61％。氢谱数据与实施例1的产物1一致。