草铵膦的合成方法与流程

本发明涉及农药技术领域，特别涉及一种草铵膦的合成方法。

背景技术：

草铵膦(glufosinate-ammonium)，化学名称为4-[羟基(甲基)膦酰基]-dl-丙氨酸，结构如下：

草铵膦(glufosinate)是一种高效低毒广谱触杀型有机磷类除草剂，它最早是由赫斯特公司(后归属于拜尔公司开发生产)。它是一种谷氨酰胺合成酶抑制剂，导致植物体内氮代谢紊乱、氨的过量积累、叶绿体解体，抑制其光合作用从而导致植物死亡。早些年，赫斯特公司成功将草铵膦的抗性基因导入了水稻、小麦、玉米等20多种作物中。草铵膦仅次于草甘膦成为世界第二大转基因作物耐受除草剂。草铵膦毒性低，较为安全，在土壤中易于降解，对作物安全，环境压力小。草铵膦的市场前景十分看好。

目前工业生产中草铵膦的主要合成方法是斯垂克法，同时也是比较成熟的传统方法，通过甲基亚磷酸酯与丙烯醛加成后，发生strecker反应、水解、纯化后得到高纯度的草铵膦。但其合成途径比较长，原料中用到了用到了氰化钠等剧毒原料，不利于环保，并且产生的三废处理比较复杂，成本高。

因此提供原料成本低廉、反应周期短、利于环保的制备草铵膦的方法具有重要意义。

目前有文献首次报道以γ-丁内酯为原料，经肟化，还原，氨基保护，氯化开环，与甲基亚磷酸二乙酯进行arbuzov反应可得到纯度较高的草铵膦，并且反应收率高，具有一定的工业化潜力。但其肟化反应使用到的叔丁醇钾和亚硝酸异丁酯，价格昂贵成本很高且不易得，还原反应涉及到氢气以及pd/c催化剂，其成本高且安全性有缺陷。其合成路线如下：

技术实现要素：

本发明提供一种制备草铵膦的方法，以低廉的γ-丁内酯为原料，反应收率较高，产品纯度高，条件温和且操作简单便捷，安全性好，符合绿色化工趋势，适于工业化生产。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：草铵膦的合成方法，包括有单溴取代，氨基化，氨基保护，氯化开环，阿尔布佐夫反应，酸化水解氨化，所述的单溴取代是γ-丁内酯ⅰ经催化剂与溴素发生α位单溴取代，减压蒸馏(b.p.120～125℃/1.6kpa)得到纯的中间体ⅱα-溴-γ-丁内酯，其中，所述催化剂为三溴化磷；所述的氨基化是α-溴-γ-丁内酯ⅱ与氨水发生氨基化反应，然后加盐酸回流得到中间体ⅲα-氨基-γ-丁内酯盐酸盐。

按上述方案：所述的氨基保护是将得到的中间体ⅲα-氨基-γ-丁内酯盐酸盐在溶剂存在下，加入适量的碱，与烷氧羰酰氯反应得到中间体ⅳ(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯。

按上述方案：所述的氯化开环是将得到的中间体ⅳ(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯与饱和的hcl乙醇溶液反应得到中间体ⅴ4-氯-2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯；所述的阿尔布佐夫反应是将得到的中间体ⅴ4-氯-2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯与甲基亚磷酸二乙酯经过arbuzov反应，得到中间体ⅵ4-乙氧基-4-甲基膦酰基-2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯；所述的酸化水解氨化是将得到的中间体ⅵ4-乙氧基-4-甲基膦酰基-2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯先经过盐酸水解，然后加氨水反应得到产物草铵膦铵盐。

按上述方案：所述的溴素与γ-丁内酯的摩尔比为1-2:1。

按上述方案：所述的溴素与γ-丁内酯的摩尔比为2:1。

按上述方案：所述的中间体ⅱ与氨水的摩尔比为1:3-9，中间体ⅱ与盐酸的摩尔比为1:1-2.5。

按上述方案：所述的中间体ⅱ与氨水的摩尔比为1:6，中间体ⅱ与盐酸的摩尔比为1:1.5。

按上述方案：所述的碱为na2co3或三乙胺。

按上述方案：所述的烷氧羰酰氯为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯和苄氧甲酰氯中的任意一种。

按上述方案：所述的溶剂为二氯甲烷，以及水与四氢呋喃的混合液中的一种。

本发明所涉及的反应方程式为：

其中r1为c1-c2的烷基或bn。

本发明的有益效果在于：

1)以低廉的γ-丁内酯为原料，与溴素作用发生单溴取代，然后与氨水进行氨基化反应，所使用的原料便宜易得，反应条件温和，操作简捷，安全性高，放大生产可行，并且反应收率高，产品纯度高，大大降低了成本，适合工业化生产；

2)本发明使用便宜易得的溴素作为溴源，选择性单溴取代反应收率在88％以上，减压蒸馏后产品纯度高，溴代反应中γ-丁内酯既是原料又是溶剂，降低了成本与减少了后处理的步骤；

3)本发明氨基化反应生成中间体ⅲα-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的条件温和，反应收率在70％以上，后处理简单且得到产物纯度很高；

4)本发明在氨基保护生成中间体ⅳ的反应中，使用了四氢呋喃与水的混合溶剂体系，且选择使用无机碱体系，反应收率在85％以上；

5)本发明在氯化开环生成中间体ⅴ的反应中，选用饱和hcl的乙醇溶液，该体系绿色环保，收率在65％以上。

附图说明

图1为本发明制备的式ⅴ化合物4-氯-2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯的¹h-nmr图；

图2为本发明制备的式ⅶ化合物2-氨基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸的¹h-nmr图；

图3为本发明制备的式ⅶ化合物2-氨基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸的¹³c-nmr图；

图4为本发明制备的式ⅶ化合物2-氨基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸的³¹p-nmr图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步详细介绍：

实施例1：中间体ⅱα-溴-γ-丁内酯的制备方法：

冰浴下，在三口瓶中往500gγ-丁内酯和31g红磷的混合物中缓慢滴加330ml液溴，然后升温至70℃，继续滴加330ml液溴。滴加完毕后，升温至80℃反应3h。停止加热至冷却，持续吹入空气，将过量的液溴和生成的溴化氢吹走。然后再升温至80℃，缓慢滴加100ml水，等反应缓和后再加入700ml水，回流4h。冷却后分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后得到粗产物(b.p.120～125℃/1.6kpa)，减压蒸馏精制后，得淡黄色油状液体850g，收率88.7％。

实施例2：中间体ⅱα-溴-γ-丁内酯的制备方法：

冰浴下，在三口瓶中往500gγ-丁内酯和31g红磷的混合物中缓慢滴加330ml液溴，然后升温至70℃，继续滴加250ml液溴。滴加完毕后，升温至80℃反应3h。停止加热至冷却，持续吹入空气，将过量的液溴和生成的溴化氢吹走。然后再升温至80℃，缓慢滴加100ml水，等反应缓和后再加入750ml水，回流4h。冷却后分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后得到粗产物，减压蒸馏精制，得淡黄色油状液体760g，收率80％。

实施例3：中间体ⅱα-溴-γ-丁内酯的制备方法：

冰浴下，在三口瓶中往500gγ-丁内酯和31g红磷的混合物中缓慢滴加330ml液溴，然后升温至70℃，继续滴加150ml液溴。滴加完毕后，升温至80℃反应3h。停止加热至冷却，持续吹入空气，将过量的液溴和生成的溴化氢吹走。然后再升温至80℃，缓慢滴加100ml水，等反应缓和后再加入750ml水，回流4h。冷却后分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后得到粗产物，减压蒸馏精制，得淡黄色油状液体610g，收率64.2％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ:4.48(td,1h),4.41(ddd,2h),2.84–2.74(m,1h),2.47(ddt,1h).

实施例1中，加入的溴素与γ-丁内酯的当量比为2，最终得到淡黄色油状液体850g，收率达88.7％；实施例2中，加入的溴素与γ-丁内酯的当量比为1.8，最终得到淡黄色油状液体760g，收率达80％；实施例3中，加入的溴素与γ-丁内酯的当量比为1.5，最终得到淡黄色油状液体610g，收率达64.2％。故当加入的溴素与γ-丁内酯的当量比为2，收率达88.7％，效果最好。

实施例4：中间体ⅲα-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的制备方法：

在冰浴条件下，将50g的实施例1的(下同)溴代产物缓慢地滴加到136ml25wt％的氨水中，反应48h后，减压蒸馏除去溶剂，随后加浓盐酸，在110℃下回流1h，抽滤得到39.4g的白色固体，收率50.3％。

实施例5：中间体ⅲα-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的制备方法：

在冰浴条件下，将50g的溴代产物缓慢地滴加到270ml25wt％的氨水中，反应48h后，减压蒸馏除去溶剂，随后加浓盐酸，在110℃下回流1h，抽滤得到48.25g的白色固体，收率70.6％。

实施例6：中间体ⅲα-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的制备方法：

在冰浴条件下，将50g的溴代产物缓慢地滴加到46ml25wt％的氨水中，反应48h后，减压蒸馏除去溶剂，随后加浓盐酸，在110℃下回流1h，抽滤得到18.5g的白色固体，收率10.2％。

实施例4中，氨水与α-溴-γ-丁内酯的当量比为3eq时，得到产物中间体ⅲ白色固体有39.4g，收率达50.3％；实施例5中，氨水与α-溴-γ-丁内酯的当量比为6eq时，得到产物中间体ⅲ白色固体有48.25g，收率达70.6％；实施例6中，氨水与α-溴-γ-丁内酯的当量比为1eq时，得到产物中间体ⅲ白色固体有18.5g，收率达10.2％.故当氨水与α-溴-γ-丁内酯的当量比为6eq时，收率达70.6％，效果最好。

实施例7：中间体ⅲα-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的制备方法：

在冰浴条件下，将50g的溴代产物缓慢地滴加到270ml25wt％的氨水中，反应48h后，减压蒸馏除去溶剂，随后加浓盐酸26ml，在110℃下回流1h，抽滤得到40.96g的白色固体，收率42.8％。

实施例8：中间体ⅲα-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的制备方法：

在冰浴条件下，将50g的溴代产物缓慢地滴加到270ml25wt％的氨水中，反应48h后，减压蒸馏除去溶剂，随后加浓盐酸39ml，在110℃下回流1h，抽滤得到46g的白色固体，收率68.3％。

实施例9：中间体ⅲα-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的制备方法：

在冰浴条件下，将50g的溴代产物缓慢地滴加到270ml25wt％的氨水中，反应48h后，减压蒸馏除去溶剂，随后加浓盐酸65ml，在110℃下回流1h，抽滤得到36.17g的白色固体，收率40.3％。¹hnmr(600mhz,dmso)δ8.89(s,2h),4.46–4.25(m,3h),2.59–2.52(m,1h),2.36–2.26(m,1h).

实施例7中，盐酸与α-溴-γ-丁内酯的当量比为1时，得到产物中间体ⅲ白色固体有40.96g，收率为42.8％；实施例8中，盐酸与α-溴-γ-丁内酯的当量比为1.5时，得到产物中间体ⅲ白色固体有46g，收率为68.3％；实施例9中，盐酸与α-溴-γ-丁内酯的当量比为2.0时，得到产物中间体ⅲ白色固体有36.17g，收率为40.3％；故当盐酸与α-溴-γ-丁内酯的当量比为1.5eq时，得到产物中间体ⅲ白色固体有46g，收率为68.3％，效果最好。

实施例10：中间体ⅳ的制备方法：

在冰浴条件下，取氨基化产物白色固体20g与100ml四氢呋喃和200ml水混合，往其中加入碳酸钠，再将19g的氯甲酸乙酯缓慢滴加进去反应半小时后，恢复至室温后继续反应2h，减压蒸馏除去溶剂，调节ph至酸性，用二氯甲烷萃取得到粗式ⅳ化合物，降温后有固体析出，抽滤得到无色油状液体13.08g。收率为87％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ:5.20(s,1h),4.47–4.12(m,5h),2.79(s,1h),2.27–2.15(m,1h),1.60(s,2h),0.87(s,1h).

实施例11：中间体ⅳ的制备方法：

在冰浴条件下，取氨基化产物白色固体20g与四氢呋喃和水混合，往其中加入碳酸钠，再将30g的氯甲酸苄酯缓慢滴加进去反应半小时后，恢复至室温后继续反应2h，减压蒸馏除去溶剂，调节ph至酸性，用二氯甲烷萃取得到粗的式ⅳ化合物，降温后有固体析出，抽滤得到产品无色油状液体13.54g，收率为90％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ:7.36～7.25(m,5h),5.34(s,1h),5.13(s,2h),4.48～4.21(m,3h),2.80～2.75(m,1h),2.27～2.18(m,1h).

实施例12：中间体ⅳ的制备方法：

在冰浴条件下，取氨基化产物白色固体20g与100ml四氢呋喃和200ml水混合，往其中加入碳酸钠，再将16.5g的氯甲酸甲酯缓慢滴加进去反应半小时后，恢复至室温后继续反应2h，减压蒸馏除去溶剂，调节ph至酸性，用二氯甲烷萃取得到粗的式ⅳ化合物，降温后有固体析出，抽滤得到无色油状液体9.0g。两步收率为60％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ:5.52(s,1h),4.49～4.23(m,3h),3.71(s,3h),2.79～2.70(m,1h),2.28–2.21(m,1h).

实施例13：中间体ⅳ的制备方法：

在冰浴条件下，取氨基化产物白色固体20g加入到含有20ml的三乙胺的ch2cl2(300ml)，再将30g的氯甲酸苄酯缓慢滴加进去反应半小时后，恢复至室温后继续反应2h，减压蒸馏除去溶剂，调节ph至酸性，用二氯甲烷萃取得到粗的式ⅳ化合物，降温后有固体析出，抽滤得到产品无色油状液体3.0g。两步收率为20％。

实施例14：中间体ⅴ的制备方法：

取10g式ⅳ化合物，加入到200ml的耐压管中，随后将150ml的饱和的hcl乙醇溶液加入其中，升温至65℃反应12h后，旋蒸掉其中的乙醇溶剂，加入少量的水，在用乙酸乙酯萃取三遍，旋掉溶剂后，然后用石油醚洗涤，得到无色油状液体8.12g即式ⅴ化合物，收率在60％以上。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:5.29(s,1h),4.47(s,1h),4.27–4.18(m,2h),4.13(d,2h),3.60(t,2h),2.34(s,1h),2.16(s,1h),1.32–1.23(m,6h)，¹h-nmr如图1所示。

实施例15：中间体ⅵ的制备方法：

取10.0g如式ⅴ的中间体4与6.9g甲基亚磷酸二乙酯在150ml无水甲苯中混合，氮气保护下，回流反应10h。减压蒸馏去除甲苯和过剩甲基亚磷酸二乙酯，残余物溶于乙酸乙酯后，盐水洗涤3次，有机层干燥，减压蒸馏去除溶剂，得9.6g如式ⅵ的中间体5收率75.87％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.49(s,1h),4.17–3.97(m,6h),2.14～1.91(m,2h),1.65–1.07(m,13h).

实施例16:式ⅶ产物的制备方法：

称取10.0g如式ⅵ的中间体加入到100ml6mol/lhcl溶液中，回流8h。再用28％氨水将ph值调到9，继续回流6h，减压蒸馏后，用甲醇重结晶，得到白色草铵膦晶体5.2g，收率80.96％。¹hnmr(400mhz,d2o)δ:3.67(dd,1h),2.04～1.87(m,2h),1.58–1.41(m,2h),1.14(d,3h).¹³cnmr(101mhz,d2o)δ:172.3,53.7(d,jc-p＝14.1hz),25.9(d,jc-p＝92.0hz),23.2(d,jc-p＝2.3hz),14.1(d,jc-p＝93.2hz).³¹pnmr(162mhz,d2o)δ:49.04，¹h-nmr如图2所示，¹³c-nmr如图3所示，³¹p-nmr如图4所示。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。