一种曲安西龙的制备方法与流程

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种曲安西龙的制备方法。其首先选择醋酸四烯物为原料，然后经过氧化、16位上酯、在进行环氧、上氟，上氟精制好之后再水解，最后得到曲安西龙。

背景技术：

曲安西龙是一种肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药，抗炎作用比氢化可的松、泼尼松俊强均强，水钠潴留作用则较轻微，适用于类风湿性关节炎以及其他结缔组织疾病等，尤适用于对皮质激素禁忌的伴有高血压或浮肿的关节炎患者。目前对曲安西龙的制备工艺较多，其中多以醋酸四烯化合物为原料。专利cn107793461a采用以下合成路一合成曲安西龙。目前较成熟的工艺路线是以以醋酸四烯化合物为原料，依次采用氧化、水解、环氧和上氟四步合成。该工艺虽然技术成熟，所选辅料均为常见化工原料，反应条件温和，但上氟反应产生一杂点，需多次重结晶方能精制合格，严重影响收率。

合成路线一。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种曲安西龙的制备方法，其克服了现有曲安西龙制备工艺中，产生的副产物导致产品提纯繁琐的问题。

为了实现上述目的，本发明涉及的一种曲安西龙的制备方法，首先由式ⅰ化合物制备式v化合物粗品，式v化合物粗品重结晶精制后，水解得到式vi化合物。

本发明涉及的曲安西龙的制备方法，具体包括以下步骤：

（一）氧化反应：在-10~-5℃温度下，将式ⅰ化合物、酸性催化剂加入有机溶剂中，在过量氧化剂的作用下进行氧化反应，反应完成后，加入过量亚硫酸钠或亚硫酸氢钠水溶液去除酸和氧化剂,然后浓缩，低温加水将产物析出，最后甩料，烘干，得到式ⅱ化合物；

进一步地，在-10~-5℃温度下，将式ⅰ化合物30g、30-60ml酸性催化剂加入600-1200ml有机溶剂中，在过量氧化剂的作用下进行氧化反应，tlc检测合格后，加入过量亚硫酸钠或亚硫酸氢钠水溶液去除酸和氧化剂,然后浓缩，低温加水将产物析出，最后甩料，烘干，得到式ⅱ化合物；

具体地，所述步骤（一）中有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷和丙酮中的一种或多种，所述酸性催化剂为甲酸、乙酸或高氯酸；

（二）酯化反应：将步骤（一）得到的式ⅱ化合物加入有机溶剂中，与有机酸或有机酸酐进行酯化反应，蒸汽加热回流14-16小时，反应完成后，浓缩，降温，甩料，烘干，得到式iii化合物；

进一步地，将步骤（一）得到的式ⅱ化合物30.3g加入303ml有机溶剂中，与30.3ml有机酸或有机酸酐进行酯化反应，蒸汽加热回流14-16小时，tlc检测无原料点后，浓缩至1倍体积，降温、甩料，烘干，得到式iii化合物；

具体地，步骤（二）中所述有机溶剂为氯仿或二氯甲烷，有机酸为醋酸，有机酸酐为醋酸酐；

（三）环氧反应：将步骤（二）得到的式iii化合物加入有机溶剂中，0-10℃，在酸性条件下与nbs（n-溴代琥珀酰亚胺）反应1-3小时后终止反应，再加入碱性溶液，升温回流3-6小时，终止反应，浓缩后在低温下加水将产物析出，最后甩料、烘干得到式iv化合物；

进一步地，将步骤（二）得到的式iii化合物31.5g加入630-1260ml有机溶剂中，0-10℃，在酸性条件下与94.5-157.5gnbs（n-溴代琥珀酰亚胺）反应1-3小时后，tlc检测合格后，加入63-157.5g亚硫酸氢钠或亚硫酸钠溶液终止反应；再加入94.5-157.5g碱性物质和157.5-310ml水，升温回流3-6小时，完成反应，加入过量冰醋酸，浓缩后在低温下加水将产物析出，最后甩料、烘干得到式iv化合物；

具体地，所述步骤（三）中的有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮，反应过程中加入30-60ml甲酸、乙酸或高氯酸提供酸性条件；所述碱性物质为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化钾；

（四）上氟反应：将步骤（三）得到的式iv化合物30g加入30mldmf（n,n-2-甲基甲酰胺）中，与180ml,70%（质量分数）的氢氟酸溶液，在0℃的条件下，反应2-3小时，tlc检测无原料点，然后低温下加水析出产物，甩料后80℃下烘干得到式v化合物粗品；

（五）提纯：将步骤（四）得到的式v化合物加入有机溶剂中全部溶解，重结晶将单杂精致到0.5以下，得到式v化合物精品。

进一步地，将步骤（四）得到的式v化合物30.5g加入305-710ml有机溶剂中全部溶解，然后蒸发至剩余0.5-1倍体积溶液后，重结晶将单杂精致到0.5以下，甩料，烘干得到式v化合物精品。

具体地，所述步骤（五）有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇一种或几种；

（六）水解：将步骤（五）得到的式v化合物精品加入有机溶剂中，在-5~0℃的条件下，加碱水解0.5-1.5小时，反应完成后,浓缩、降温甩料，80℃烘干，得到式vi化合物粗品；

进一步地，将步骤（五）得到的式v化合物精品25.9g加入390ml有机溶剂中，在-5~0℃的条件下，加碱水解0.5-1.5小时，tlc检测无原料点，反应结束，浓缩至1倍体积、降温甩料，80℃烘干，得到式vi化合物粗品；

具体地，所述步骤（六）中的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、丙酮和甲醇中的一种或两种；所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种；

（七）提纯：将步骤（六）得到的式vi化合物粗品加入有机溶剂中全部溶解，重结晶得到式vi化合物精品（单杂小于0.5）；

所述步骤（七）中的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、丙酮和甲醇中的一种或几种；将步骤（六）得到的式vi化合物粗品加入极性溶剂中全部溶解后浓缩至剩余0.5-1倍体积溶液，降温结晶，最后甩料，烘干。

进一步地，所述步骤（一）、（三）和（四）加水析出的过程中，控制温度在0-10℃。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：（1）选择氧化、酯化、环氧、上氟、上氟精制、水解合成路线，在上氟工艺后将杂质去除，可以避免最后该杂质在最后精制时难以去除的问题，从中间体阶段控制，大大减少分离提纯的难度；（2）分离提纯采用极性溶剂重结晶的方式，方法简单易控，溶剂使用量小，制得的曲安西龙质量好、收率高。本发明旨在提供一条新的合成曲安西龙的路线，结合公司产品自有技术，选择醋酸四烯物为原料，经过氧化、16位上酯、在进行环氧、上氟，上氟精制好之后在水解，可以得到纯度较高的曲安西龙，收率及成本明显优于其他合成方法。

附图说明：

图1为本发明涉及的曲安西龙制备方法工艺路线图。

具体实施方式：

下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步说明：

实施例1：

本实施例涉及的曲安西龙的制备方法，具体包括以下步骤：

（一）氧化反应：在-10℃温度下，将30g式ⅰ化合物、30ml甲酸加入600ml甲醇中，在过量高锰酸钾的作用下进行氧化反应，tlc检测合格后，加入过量亚硫酸氢钠水溶液去除酸和氧化剂,然后浓缩，加水将产物析出，控制析出过程中温度在5℃以下，最后离心甩料，烘干得到式ⅱ化合物30.3g,收率为101%；

（二）酯化反应：将步骤（一）得到的式ⅱ化合物30.3g加入303ml氯仿中，与30.3ml醋酸酐进行酯化反应，蒸汽加热回流14-16小时，tlc检测无原料点即为反应结束，浓缩至1倍体积，降温、甩料，烘干，得到式iii化合物31.5g，收率为103.9%；

（三）环氧反应：将步骤（二）得到的式iii化合物31.5g加入630ml乙醇中，0℃，加入30ml甲酸，与94.5gnbs（n-溴代琥珀酰亚胺）反应1-3小时,tlc检测合格后，加入63g亚硫酸氢钠溶液终止反应；再加入94.5g碳酸钠和157.5ml水,升温回流3-6小时，tlc检测合格后，加过量冰醋酸终止反应，浓缩后加水将产物析出，控制析出过程中温度在5℃以下，最后离心甩料，烘干得到式iv化合物30g，收率95.24%；

（四）上氟反应：盐水降温到0℃，将步骤（三）得到的式iv化合物30g加入30ml的dmf（n,n-2-甲基甲酰胺）中，与180ml的70%（质量分数）的氢氟酸溶液，反应2-3小时，然后加水析出产物，控制析出过程中温度在10℃以下，离心甩料后80℃下烘干得到式v化合物粗品30.5g，收率101.6%；

（五）提纯：将步骤（四）得到的式v化合物30.5g加入305ml二氯甲烷中全部溶解，然后蒸发直至剩余0.5-1倍体积溶液后，降温结晶，甩料，烘干,得到式v化合物精品（单杂精制到0.5以下）25.9g，收率为85%；

（六）水解：盐水将温度控制在-5~0℃，将步骤（五）得到的式v化合物精品25.9g加入390ml丙酮中，然后加入2.59g氢氧化钠水解0.5-1.5小时，tlc检测无原料点,浓缩至1倍体积、降温甩料，80℃烘干，得到式vi化合物粗品18.5g,收率为71.4%；

（七）提纯：将步骤（六）得到的式vi化合物粗品18.5g加入185ml氯仿中全部溶解，浓缩至剩余0.5-1倍体积溶液，重结晶，最后甩料，烘干，得到式vi化合物精品17.2g（单杂小于0.5），收率92.9%。

实施例2：

本实施例涉及的曲安西龙的制备方法，具体包括以下步骤：

（一）氧化反应：在-5℃下，将30g式ⅰ化合物、60ml高氯酸加入1200ml二氯甲烷中，在过量重铬酸钾的作用下进行氧化反应，tlc检测合格后，加入过量亚硫酸钠水溶液去除酸和氧化剂,然后浓缩，加水将产物析出，控制析出过程中温度在5℃以下，最后离心甩料，烘干得到式ⅱ化合物30g,收率为100%；

（二）酯化反应：将步骤（一）得到的式ⅱ化合物30g加入300ml二氯甲烷中，与30ml醋酸进行酯化反应，蒸汽加热回流14-16小时，tlc检测无原料点即为反应结束，浓缩至1倍体积，降温、甩料，烘干，得到式iii化合物31.5g，收率为105%；

（三）环氧反应：将步骤（二）得到的式iii化合物31.5g加入1260ml丙酮中，10℃，加入60ml乙酸，下与157.5gnbs（n-溴代琥珀酰亚胺）反应1-3小时,tlc检测合格后，加入157.5g亚硫酸钠溶液终止反应；再加入157.5g氢氧化钾和310ml水,升温回流3-6小时，tlc检测合格后，加过量冰醋酸终止反应，浓缩后加水将产物析出，控制析出过程中温度在5℃以下，最后离心甩料，烘干得到式iv化合物30g，收率95%；

（四）上氟反应：盐水降温到0℃，将步骤（三）得到的式iv化合物30g加入30ml的dmf（n,n-2-甲基甲酰胺）中，与180ml的70%（质量分数）的氢氟酸溶液，反应2-3小时，tlc检测无原料点，然后加水析出产物，控制析出过程中温度在10℃以下，离心甩料后80℃下烘干得到式v化合物粗品30g，收率100%；

（五）提纯：将步骤（四）得到的式v化合物30g加入700ml氯仿中全部溶解，然后蒸发直至剩余0.5-1倍体积溶液后，降温结晶，甩料，烘干,得到式v化合物精品（单杂精制到0.5以下）27g，收率为90%；

（六）水解：盐水将温度控制在-5~0℃，将步骤（五）得到的式v化合物精品27g加入405ml氯仿中，然后加入2.7g氢氧化钠水解0.5-1.5小时，tlc检测无原料点,浓缩至1倍体积、降温甩料，80℃烘干，得到式vi化合物粗品19.17g,收率为71%；

（七）提纯：将步骤（六）得到的式vi化合物粗品19.17g加入383ml二氯甲烷中全部溶解，浓缩至剩余0.5-1倍体积溶液，重结晶，最后甩料，烘干，得到式vi化合物精品18.21g（单杂小于0.5），收率95%。