雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法与流程

本发明涉及一种米菲司酮中间体的制备方法，具体涉及一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法。

背景技术：

米非司酮是一种新型的子宫内膜孕酮拮抗剂，具有终止早孕、抗着床、抑制排卵及促进子宫成熟的作用，是一种很好的口服避孕、抗早孕以及治疗子宫内膜异位症的药物。而雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮是合成米菲司酮的重要中间体。

目前制备米非司酮中间体雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的方法主要包括以下几种：第一种方法、以薯芋皂苷为原料，经200℃加压裂解、氧化、水解得到醋酸双烯妊娠孕酮，再经beckmann重排、加成反应、取代反应、消除反应、水解反应、氧化反应、水解反应、氧化反应、脱羧反应、加成反应和消除反应等十多步反应制得最终产物4,9-雌甾二烯-3,17-二酮。此法以本身含有四个甾体母环的皂素为基础原料，成本高，环境污染大，且在进行肟化、贝克曼重排的反应中溶剂及水的用量较大，对温度比较敏感，不易控制，收率不高，此外反应需要的三氯氧磷属于受管制的剧毒化学品。第二种方法、以2,3,7,7α-四氢-1h-茚-1,5(6h)二酮(cn108003210a)为原料，经羰基还原反应、羟基保护反应、取代反应、双键还原反应、缩酮水解反应、关环反应、取代反应、缩酮水解反应、关环反应、羟基脱保护反应和羟基氧化反应十多步，反应路线较长且繁琐。

但是，目前制备米非司酮中间体雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的方法都存在合成过程中操作步骤繁琐，有机溶剂用量大，对环境污染大等问题。

技术实现要素：

为解决上述问题，本发明实施例提供了一种制备雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的新方法。

本发明实施例提供的雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法包括以下步骤：

以具有通式i的化合物为反应原料，对所述反应原料依次进行混合酸酐制备、格氏反应、闭环反应、水解及闭环反应，制得具有结构式v的化合物；

所述具有结构式v的化合物的合成路线如下：

优选的，所述混合酸酐制备的反应过程包括：

将使用第一有机溶剂溶解所述反应原料中，得到第一溶液，将所述第一溶液降温至第一预设温度并保温第一预设时长；

向所述第一溶液中缚酸剂和特戊酰氯，反应生成具有通式ii的化合物，反应结束后得到包含所述具有通式ii的化合物的第二溶液。

优选的，所述反应原料、所述缚酸剂和所述特戊酰氯之间的重量份数的比例为1:(0.72～1.62:)：(1～1.1)。

优选的，所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、无水乙醚和甲基四氢呋喃中的至少一种；

所述缚酸剂包括吡啶、三乙胺和二苯甲酮中的至少一种。

优选的，所述第一预设温度为-30℃～-40℃；

所述第一预设时长为2～4h。

优选的，所述格氏反应的反应过程包括：

在氮气保护下，将包含所述具有通式ii的化合物的第二溶液降温至第二预设温度，滴加格氏试剂，滴加操作完成后进行保温反应，所述保温反应的反应时长为第二预设时长，所述保温反应结束后对所得的反应体系进行终止反应和后处理，得到包含具有结构式iii的化合物的第三溶液。

优选的，所述第二预设温度为-20℃～-60℃；

所述第二预设时长为3～5h。

优选的，所述终止反应的反应过程包括：

向所述反应体系中加入反应终止液，所述反应终止液包括氯化铵水溶液、盐酸和醋酸水溶液中的至少一种。

优选的，所述闭环反应的反应过程包括：

使用第二有机溶剂溶解所述具有结构式iii的化合物，向所得的溶液中加入碱性固体和水的组合物或所述碱性固体，进行闭环反应，待所述闭环反应结束后得到具有结构式iv的化合物。

优选的，所述闭环反应中，所述第二有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇、异丙醇和甲苯中的至少一种；

所述碱性固体包括氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钠和氢氧化钠中的至少一种。

优选的，所述闭环反应步骤中，所述闭环反应的反应温度为所述第二有机溶剂的回流温度；

所述闭环反应的反应时间为10～12h。

优选的，所述闭环反应的反应过程还包括：

对包含所述具有结构式iv的化合物的反应液进行静置分层，分离得到有机相和水相；

对所述有机相和所述水相进行后处理。

所述后处理的步骤包括：

(1)将洗液加入所述有机相中，洗去所述有机相中的杂质，所述洗液包括氯化钠溶液、碳酸氢钠溶液和碳酸钠溶液中的一种或多种；

(2)将萃取剂加入上述步骤(1)所得的所述水相中，用来萃取所述水相中残留的有机相，所述萃取剂包括甲苯、四氢呋喃和甲醇中的一种或多种；

(3)对上述步骤(2)所得的萃取相进行浓缩处理，以去除所述萃取相中的萃取剂；对所述有机相进行浓缩，以除去有机相中的有机溶剂。浓缩结束，合并萃取相和有机相的浓缩液，并加入环己烷、丙酮、正己烷和甲醇中的一种或多种溶剂；

(4)对上述步骤(3)所得的已加入所述溶剂的萃取相和有机相浓缩液进行冰水浴降温，以析出固体，搅拌时间为2～6h；

(5)将上述步骤(4)所得的冰水浴降温后的混合物进行过滤，并对所得的固体进行干燥，得到所述具有结构式iv的化合物固体，所述干燥的干燥温度为50℃～70℃以及干燥时间为2～4h。

优选的，所述闭环反应中，所述具有结构式iv的化合物与所述碱固体之间的重量份数的比例为1：(0.47～0.77)。

优选的，所述水解及闭环反应的反应过程包括：

步骤a、将所述具有结构式iv的化合物、盐酸和第三有机溶剂混合，进行第一保温反应，待所述第一保温反应结束后向所得的第一反应液中加入第一终止液，得到水解产物中间体；

步骤b、将所述水解产物中间体、碱性试剂和第四有机溶剂混合，进行第二保温反应，待所述第二保温反应结束后向所得的第二反应液中加入第二终止液，得到具有结构式v的化合物。

优选的，在所述水解及闭环反应的所述步骤a中，所述第三有机溶剂包括丙酮、甲苯、甲醇、四氢呋喃和异丁醇中的至少一种；

所述第一保温反应的反应温度为所述第三有机溶剂的回流温度；

所述第一保温反应的反应时间为3～4h；

所述第一终止液包括碳酸钠溶液、醋酸钠溶液和氢氧化钾溶液中的至少一种。

优选的，所述水解及闭环反应中的所述步骤a还包括：

在向所得的第一反应液中加入第一终止液之后，对终止后的第一混合液进行后处理；

所述后处理的步骤包括：

(1)浓缩所述第一混合液中的有机溶剂，浓缩结束后依次加入甲苯、氯化钠与水进行萃取，静置分层；

(2)在上述步骤(1)所得的水相中加入甲苯继续萃取，静置分层；

(3)使用5％的氯化钠溶液洗涤上述步骤(2)所得的有机相，得到所述水解产物中间体。

优选的，在所述水解及闭环反应的所述步骤b中，所述碱性试剂为碱性固体和水的组合物或所述碱性固体，所述碱性固体包括氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钠和氢氧化钠中的至少一种；

所述第四种溶剂包括甲苯、甲醇、丙酮、叔丁醇和异丙醇中的至少一种；

所述第二保温反应的反应温度为所述第四有机溶剂的回流温度；

所述第二保温反应的反应时间为2～3h；

所述第二终止液包括盐酸水溶液、醋酸水溶液和氯化铵水溶液中的至少一种。

优选的，所述水解及闭环反应的所述步骤b还包括：

在向所得的第二反应液中加入第二终止液之后，对终止后的第二混合液进行后处理；

所述后处理的步骤包括：

(1)使用洗涤剂洗涤所述第二混合液，所述洗涤剂包括氯化钠溶液、碳酸氢钠溶液和碳酸钠溶液中的至少一种；

(2)在上述步骤(1)所得的洗涤后的第二混合液中加入水相萃取剂，所述水相萃取剂包括甲苯、四氢呋喃和甲醇中的至少一种；

(3)浓缩上述步骤(2)所得的萃取相和所述第二混合液中的有机溶剂，浓缩结束后得到浓缩混合液，向所述浓缩混合液中加入溶剂，所述溶剂包括环己烷、石油醚、异丙醇、正己烷和甲醇中的一种或多种；

(4)对上述步骤(3)所得的加入所述溶剂的浓缩混合液进行冰水浴降温，以析出固体，搅拌时间为2～6h；

(5)对上述步骤(4)所得的混合物进行过滤抽干处理，对所得的固体进行干燥处理，得到所述具有结构式v的化合物固体，所述干燥处理的干燥温度为30℃～50℃以及干燥时间为2～4h。

优选的，所述水解及闭环反应中，所述具有结构式iv的化合物、所述碱性试剂之间的重量份数的比例为1：(0.20～0.30)。

本发明实施例提供了一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，该方法具有合成过程中操作步骤简单、原料便宜、有机溶剂用量小、后处理容易和易于放大生产等优点。

附图说明

图1是本发明实施例的雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法流程图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。以下实施例中所采用的原材料和仪器均为市售。

本发明实施例提供了一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法。图1是本发明实施例的雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法流程图，参考图1，所述雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法包括：

步骤101、以具有通式i的化合物为反应原料，对所述反应原料依次进行混合酸酐制备。

所述混合酸酐制备的反应过程可以包括以下步骤：

将使用第一有机溶剂溶解所述反应原料中，得到第一溶液，将所述第一溶液降温至第一预设温度并保温第一预设时长；

向所述第一溶液中缚酸剂和特戊酰氯，反应生成具有通式ii的化合物，反应结束后得到包含所述具有通式ii的化合物的第二溶液。

优选的，所述反应原料、所述缚酸剂和所述特戊酰氯之间的重量份数的比例为1:(0.72～1.62:)：(1～1.1)。

所述第一有机溶剂可以包括四氢呋喃、无水乙醚和甲基四氢呋喃中的至少一种；所述缚酸剂可以包括吡啶、三乙胺和二苯甲酮中的至少一种。

优选的，所述第一预设温度为-30℃～-40℃；所述第一预设时长为2～4h。

步骤102、对步骤101所得的产品进行格氏反应。

所述格氏反应的反应过程可以包括以下步骤：

在氮气保护下，将包含所述具有通式ii的化合物的第二溶液降温至第二预设温度，滴加格氏试剂，滴加操作完成后进行保温反应，所述保温反应的反应时长为第二预设时长，所述保温反应结束后对所得的反应体系进行终止反应和后处理，得到包含具有结构式iii的化合物的第三溶液。

优选的，所述第二预设温度为-20℃～-60℃；所述第二预设时长为3～5h。

优选的，所述终止反应的反应过程可以包括以下步骤：向所述反应体系中加入反应终止液，所述反应终止液包括氯化铵水溶液、盐酸和醋酸水溶液中的至少一种。

步骤103、对步骤102所得的产品进行闭环反应。

所述闭环反应的反应过程可以包括以下步骤：

使用第二有机溶剂溶解所述具有结构式iii的化合物，向所得的溶液中加入碱性固体和水的组合物或所述碱性固体，进行闭环反应，待所述闭环反应结束后得到具有结构式iv的化合物。

优选的，所述闭环反应中，所述第二有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇、异丙醇和甲苯中的至少一种；

所述碱性固体包括氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钠和氢氧化钠中的至少一种。

优选的，所述闭环反应步骤中，所述闭环反应的反应温度为所述第二有机溶剂的回流温度；所述闭环反应的反应时间为10～12h。

优选的，所述闭环反应的反应过程还可以包括以下步骤：

对包含所述具有结构式iv的化合物的反应液进行静置分层，分离得到有机相和水相；

对所述有机相和所述水相进行后处理；

所述后处理的步骤可以包括：

(1)将洗液加入所述有机相中，洗去所述有机相中的杂质，所述洗液包括氯化钠溶液、碳酸氢钠溶液和碳酸钠溶液中的一种或多种；

(2)将萃取剂加入上述步骤(1)所得的所述水相中，用来萃取所述水相中残留的有机相，所述萃取剂包括甲苯、四氢呋喃和甲醇中的一种或多种；

(3)对上述步骤(2)所得的萃取相进行浓缩处理，以去除所述萃取相中的萃取剂；对所述有机相进行浓缩，以除去有机相中的有机溶剂。浓缩结束，合并萃取相和有机相的浓缩液，并加入环己烷、丙酮、正己烷和甲醇中的一种或多种溶剂；

(4)对上述步骤(3)所得的已加入所述溶剂的萃取相和有机相浓缩液进行冰水浴降温，以析出固体，搅拌时间为2～6h；

(5)将上述步骤(4)所得的冰水浴降温后的混合物进行过滤，并对所得的固体进行干燥，得到所述具有结构式iv的化合物固体，所述干燥的干燥温度为50℃～70℃以及干燥时间为2～4h。

优选的，所述闭环反应中，所述具有结构式iv的化合物与所述碱固体之间的重量份数的比例为1：(0.47～0.77)。

步骤104、对步骤103所得的产品进行水解及闭环反应，制得具有结构式v的化合物。

本发明实施例中，具有结构式v的化合物的合成路线如下：

优选的，所述水解及闭环反应的反应过程可以包括以下步骤：

步骤a、将所述具有结构式iv的化合物、盐酸和第三有机溶剂混合，进行第一保温反应，待所述第一保温反应结束后向所得的第一反应液中加入第一终止液，得到水解产物中间体；

步骤b、将所述水解产物中间体、碱性试剂和第四有机溶剂混合，进行第二保温反应，待所述第二保温反应结束后向所得的第二反应液中加入第二终止液，得到具有结构式v的化合物。

优选的，在所述水解及闭环反应的所述步骤a中，所述第三有机溶剂包括丙酮、甲苯、甲醇、四氢呋喃和异丁醇中的至少一种；

所述第一保温反应的反应温度为所述第三有机溶剂的回流温度；

所述第一保温反应的反应时间为3～4h；

所述第一终止液包括碳酸钠溶液、醋酸钠溶液和氢氧化钾溶液中的至少一种。

优选的，所述水解及闭环反应中的所述步骤a还可以包括以下步骤：

在向所得的第一反应液中加入第一终止液之后，对终止后的第一混合液进行后处理；

所述后处理的步骤可以包括以下步骤：

(1)浓缩所述第一混合液中的有机溶剂，浓缩结束后依次加入甲苯、氯化钠与水进行萃取，静置分层；

(2)在上述步骤(1)所得的水相中加入甲苯继续萃取，静置分层；

(3)使用5％的氯化钠溶液洗涤上述步骤(2)所得的有机相，得到所述水解产物中间体。

优选的，在所述水解及闭环反应的所述步骤b中，所述碱性试剂为碱性固体和水的组合物或所述碱性固体，所述碱性固体包括氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钠和氢氧化钠中的至少一种；

所述第四种溶剂包括甲苯、甲醇、丙酮、叔丁醇和异丙醇中的至少一种；

所述第二保温反应的反应温度为所述第四有机溶剂的回流温度；

所述第二保温反应的反应时间为2～3h；

所述第二终止液包括盐酸水溶液、醋酸水溶液和氯化铵水溶液中的至少一种。

优选的，所述水解及闭环反应的所述步骤b还可以包括以下步骤：

在向所得的第二反应液中加入第二终止液之后，对终止后的第二混合液进行后处理；

所述后处理的步骤可以包括：

(1)使用洗涤剂洗涤所述第二混合液，所述洗涤剂包括氯化钠溶液、碳酸氢钠溶液和碳酸钠溶液中的至少一种；

(2)在上述步骤(1)所得的洗涤后的第二混合液中加入水相萃取剂，所述水相萃取剂包括甲苯、四氢呋喃和甲醇中的至少一种；

(3)浓缩上述步骤(2)所得的萃取相和所述第二混合液中的有机溶剂，浓缩结束后得到浓缩混合液，向所述浓缩混合液中加入溶剂，所述溶剂包括环己烷、石油醚、异丙醇、正己烷和甲醇中的一种或多种；

(4)对上述步骤(3)所得的加入所述溶剂的浓缩混合液进行冰水浴降温，以析出固体，搅拌时间为2～6h；

(5)对上述步骤(4)所得的混合物进行过滤抽干处理，对所得的固体进行干燥处理，得到所述具有结构式v的化合物固体，所述干燥处理的干燥温度为30℃～50℃以及干燥时间为2～4h。

优选的，所述水解及闭环反应中，所述具有结构式iv的化合物、所述碱性试剂之间的重量份数的比例为1：(0.20～0.30)。

本发明实施例提供的雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法具有合成过程中操作步骤简单、原料便宜、有机溶剂用量小、后处理容易和易于放大生产等优点。

下面通过以下实施例对本申请提供的雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法进行详细说明。

实施例1

混合酸酐的制备

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的装配温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向选取的处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入400ml四氢呋喃和50g具有结构式i的化合物，搅拌溶解并降温至-30℃，滴加50g特戊酰氯，0.5h滴完后，滴入45g三乙胺，1h滴完后，保温反应2h。液相检测结果指示反应完全后，得到包含具有通式ii的化合物的第二溶液，第二溶液的体积约为450ml。

格氏反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向选取的处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，加入450ml的第二溶液，温度降至-40℃，滴加300ml浓度为1.1mol/l的格氏试剂(氯[3-(2,5,5-三甲基-1,3-二恶烷-2-基)丙基]-镁)，2～3h滴完，保温反应3h，液相检测结果指示反应完全后，加入200g质量分数为1％的醋酸水溶液，进行终止反应。将反应液转移至分液漏斗中，分层；水相用100ml四氢呋喃萃取，再分层；合并有机相，得到包含具有结构式iii的化合物的第三溶液，第三溶液的体积约为850ml。

闭环反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向处于机械搅拌状态的该四口烧瓶中，依次加入850ml第三溶液和50g氢氧化钾，搅拌溶解并升温至回流，保温反应10h，液相检测结果指示反应完全。

将所得的反应液转移至分液漏斗中，静置分层。向有机层加入200ml质量分数为10％的nacl溶液，洗去有机相杂质。向水相中加入100ml四氢呋喃，萃取，后合并有机相。减压浓缩四氢呋喃有机层至浓不出为止。加环己烷，冰水浴降温，搅拌5h，得到大量白色固体，过滤抽干后，60℃干燥3h，得到具有结构式iv的化合物，所述具有结构式iv的化合物的重量为65.1g。

水解及闭环反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

向处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入100g具有结构式iv的化合物、500ml丙酮、25ml浓度为2mol/l的hcl水溶液，搅拌溶解并升温至回流，保温反应3h，液相检测结果指示反应完全。

加入150ml水和2g碳酸钠调ph至中性。减压浓缩尽丙酮，加入800ml甲苯、10g氯化钠和200ml水并搅拌，静置分层。水相用100ml甲苯萃取，合并甲苯层，用100g质量分数为5％的氯化钠溶液洗涤合并后的甲苯层，再分层，舍弃水相，得含有水解中间体的有机相溶液。

向含有水解中间体的甲苯溶液中加100g异丙醇和25g叔丁醇钾固体，搅拌溶解并升温至回流，保温反应2h，液相检测结果指示反应完全。加醋酸水溶液终止反应，调ph至中性。静置分层，有机相用300g质量分数为30％的氯化钠溶液洗涤，减压浓缩甲苯有机层至浓不出为止。加环己烷，冰水浴降温，搅拌3h，得到大量淡黄色固体，过滤抽干后，40℃干燥3h，得到具有结构式v的化合物，具有结构式v的化合物的质量为67.1g。

本发明实施例提供了一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，该方法具有合成过程中操作步骤简单、原料便宜、有机溶剂用量小、后处理容易和易于放大生产等优点。

实施例2

混合酸酐的制备

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的装配温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向选取的处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入400ml四氢呋喃和50g具有结构式i的化合物，搅拌溶解并降温至-35℃，同时滴加50g特戊酰氯和45g三乙胺，1h滴完后，保温反应2h。液相检测结果指示反应完全后，得到包含具有通式ii的化合物的第二溶液，第二溶液的体积约为450ml。

格氏反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向选取的处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，加入450ml的第二溶液，温度降至-45℃，滴加300ml浓度为1.1mol/l的格氏试剂(氯[3-(2,5,5-三甲基-1,3-二恶烷-2-基)丙基]-镁)，2～3h滴完，保温反应3h，液相检测结果指示反应完全后，加入200g质量分数为1％的氯化铵水溶液，进行终止反应。将反应液转移至分液漏斗中，分层；水相用100ml四氢呋喃萃取，再分层；合并有机相，得到包含具有结构式iii的化合物第三溶液，第三溶液的体积约850ml，减压浓缩四氢呋喃有机层至浓不出为止。

闭环反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向处于机械搅拌状态的该四口烧瓶中，依次加入含化合物iii的第三溶液，500ml甲苯和30g氢氧化钾，搅拌溶解并升温至回流，保温反应12h，液相检测结果指示反应完全。

将所得的反应液转移至分液漏斗中，静置分层。向有机层加入200ml质量分数为10％的nacl溶液，洗去有机相杂质。向水相中加入50ml甲苯，萃取，后合并有机相。减压浓缩甲苯有机层至浓不出为止。加环己烷和丙酮，冰水浴降温，搅拌3h，得到大量白色固体，过滤抽干后，60℃干燥3h，得到具有结构式iv的化合物，所述具有结构式iv的化合物的重量为63.5g。

水解及闭环反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

向处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入100g具有结构式iv的化合物、500ml丙酮、25ml浓度为2mol/l的hcl水溶液，搅拌溶解并升温至回流，保温反应3h，液相检测结果指示反应完全。

加入150ml水和2g碳酸钠调ph至中性。减压浓缩尽丙酮，加入800ml甲苯、10g氯化钠和200ml水并搅拌，静置分层。水相用100ml甲苯萃取，合并甲苯层，用100g质量分数为5％的氯化钠溶液洗涤合并后的甲苯层，再分层，舍弃水相，得含有水解中间体的有机相溶液。

向含有水解中间体的甲苯溶液中加140g叔丁醇和20g叔丁醇钾固体，搅拌溶解并升温至回流，保温反应2h，液相检测结果指示反应完全。加盐酸水溶液终止反应，调ph至中性。静置分层，有机相用300g质量分数为30％的氯化钠溶液洗涤，水相用100ml甲苯萃取，合并甲苯有机相。减压浓缩甲苯有机层至浓不出为止。加石油醚和异丙醇，冰水浴降温，搅拌3h，得到大量淡黄色固体，过滤抽干后，40℃干燥3h，得到具有结构式v的化合物，具有结构式v的化合物的质量为65.3g。

本发明实施例提供了一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，该方法具有合成过程中操作步骤简单、原料便宜、有机溶剂用量小、后处理容易和易于放大生产等优点。

实施例3

混合酸酐的制备

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的装配温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向选取的处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入400ml四氢呋喃和50g具有结构式i的化合物，搅拌溶解并降温至-30℃，同时滴加50g特戊酰氯和45g三乙胺，1h滴完后，保温反应2h。液相检测结果指示反应完全后，得到包含具有通式ii的化合物的第二溶液，第二溶液的体积约为450ml。

格氏反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向选取的处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，加入450ml的第二溶液，温度降至-40℃，滴加300ml浓度为1.1mol/l的格氏试剂(氯[3-(2,5,5-三甲基-1,3-二恶烷-2-基)丙基]-镁)，2～3h滴完，保温反应4h，液相检测结果指示反应完全后，加入200g质量分数为1％的氯化铵水溶液，进行终止反应。将反应液转移至分液漏斗中，分层；水相用100ml四氢呋喃萃取，再分层；合并有机相，得到包含具有结构式iii的化合物的第三溶液，第三溶液的体积约为850ml，减压浓缩四氢呋喃有机层至浓不出为止。

闭环反应

选取洁净烦躁的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向处于机械搅拌状态的该四口烧瓶中，依次加入含化合物iii的第三溶液、500ml甲苯和30g氢氧化钾，搅拌溶解并升温至回流，保温反应12h，液相检测结果指示反应完全。

将所得的反应液转移至分液漏斗中，静置分层。向有机层加入200ml质量分数为10％的nacl溶液，洗去有机相杂质。向水相中加入50ml甲苯，萃取，后合并有机相。减压浓缩甲苯有机层至浓不出为止。加环己烷和丙酮，冰水浴降温，搅拌3h，得到大量白色固体，过滤抽干后，60℃干燥3h，得到具有结构式iv的化合物，所述具有结构式iv的化合物的重量为64.3g。

水解及闭环反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

向处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入100g具有结构式iv的化合物、500ml丙酮、25ml浓度为2mol/l的hcl水溶液，搅拌溶解并升温至回流，保温反应3h，液相检测结果指示反应完全。

加入150ml水和2g碳酸钠调ph至中性。减压浓缩尽丙酮，加入甲苯800ml、10g氯化钠和200ml水搅拌，静置分层。水相用100ml甲苯萃取，合并甲苯层，用100g质量分数为5％的氯化钠溶液洗涤，再分层，舍弃水相，得含有水解中间体的有机相溶液。

向含有水解中间体的甲苯溶液中加200g叔丁醇和30g叔丁醇钾固体，搅拌溶解并升温至回流，保温反应2h，液相检测结果指示反应完全。加盐酸水溶液终止反应，调ph至中性。静置分层，有机相用300g质量分数为30％的氯化钠溶液洗涤，水相用100ml甲苯萃取，合并甲苯有机相。减压浓缩甲苯有机层至浓不出为止。加正己烷和甲醇，冰水浴降温，搅拌3h，得到大量淡黄色固体，过滤抽干后，40℃干燥3h，得到具有结构式v的化合物，具有结构式v的化合物的质量为66.7g。

本发明实施例提供了一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，该方法具有合成过程中操作步骤简单、原料便宜、有机溶剂用量小、后处理容易和易于放大生产等优点。

实施例4

混合酸酐的制备

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的装配温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向选取的处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入400ml四氢呋喃和50g具有结构式i的化合物，搅拌溶解并降温至-40℃，滴加55g特戊酰氯，0.5h滴完后，滴入36g吡啶，1h滴完后，保温反应4h。液相检测结果指示反应完全后，得到包含具有通式ii的化合物的第二溶液，第二溶液的体积约约450ml。

格氏反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向选取的处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，加入450ml的第二溶液，温度降至-25℃，滴加300ml浓度为1.1mol/l的格氏试剂(氯[3-(2,5,5-三甲基-1,3-二恶烷-2-基)丙基]-镁)，2～3h滴完，保温反应3h，液相检测结果指示反应完全后，加入200g质量分数为1％的醋酸水溶液，进行终止反应。将反应液转移至分液漏斗中，分层；水相用100ml四氢呋喃萃取，再分层；合并有机相，得到包含具有结构式iii的化合物的第三溶液，第三溶液的体积约为850ml。

闭环反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向处于机械搅拌状态的该四口烧瓶中，依次加入850ml第三溶液和40g氢氧化钾，搅拌溶解并升温至回流，保温反应11h，液相检测结果指示反应完全。

将所得的反应液转移至分液漏斗中，静置分层。向有机层加入200ml质量分数为10％的碳酸氢钠溶液，洗去有机相杂质。向水相中加入50ml甲苯，萃取，后合并有机相。减压浓缩四氢呋喃有机层至浓不出为止。加环己烷，冰水浴降温，搅拌4h，得到大量白色固体，过滤抽干后，60℃干燥3h，得到具有结构式iv的化合物，所述具有结构式iv的化合物的重量为64.5g。

水解及闭环反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

向处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入100g具有结构式iv的化合物、500ml丙酮、25ml物质的量浓度为2mol/l的hcl水溶液，搅拌溶解并升温至回流，保温反应3h，液相检测结果指示反应完全。

加入150ml水和1.55g醋酸钠调ph至中性。减压浓缩尽丙酮，加入甲苯800ml、10g氯化钠和200ml水搅拌，静置分层。水相用100ml甲苯萃取，合并甲苯层，用100g质量分数为5％的氯化钠溶液洗涤，再分层，舍弃水相，得含有水解中间体的有机相溶液。

向含有水解中间体的甲苯溶液中加160g叔丁醇和25g氢氧化钾固体，搅拌溶解并升温至回流，保温反应2h，液相检测结果指示反应完全。加盐酸水溶液终止反应，调ph至中性。静置分层，有机相用300g质量分数为30％的氯化钠溶液洗涤，减压浓缩甲苯有机层至浓不出为止。加正己烷和甲醇，冰水浴降温，搅拌3h，得到大量淡黄色固体，过滤抽干后，40℃干燥3h，得到具有结构式v的化合物，具有结构式v的化合物的质量为66.9g。

本发明实施例提供了一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，该方法具有合成过程中操作步骤简单、原料便宜、有机溶剂用量小、后处理容易和易于放大等优点。

实施例5

混合酸酐的制备

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的装配温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向选取的处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入400ml四氢呋喃和50g具有结构式i的化合物，搅拌溶解并降温至-35℃，同时滴入55g特戊酰氯和81g二苯甲酮，1.5h滴完后，保温反应3h。液相检测结果指示反应完全后，得到包含具有通式ii的化合物的第二溶液，第二溶液的体积约为500ml。

格氏反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向选取的处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，加入500ml的第二溶液，温度降至-35℃，滴加330ml浓度为1.1mol/l的格氏试剂(氯[3-(2,5,5-三甲基-1,3-二恶烷-2-基)丙基]-镁)，2～3h滴完，保温反应3h，液相检测结果指示反应完全后，加入220g质量分数为1％的醋酸水溶液，进行终止反应。将反应液转移至分液漏斗中，分层；水相用100ml四氢呋喃萃取，再分层；合并有机相，得到包含具有结构式iii的化合物iii的第三溶液，第三溶液的体积约为900ml，减压浓缩四氢呋喃有机层至浓不出为止。

闭环反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向处于机械搅拌状态的该四口烧瓶中，依次加入含化合物iii的第三溶液、500ml甲苯、45g氢氧化钾，搅拌溶解并升温至回流，保温反应11h，液相检测结果指示反应完全。

将所得的反应液转移至分液漏斗中，静置分层。向有机层加入200ml质量分数为10％的碳酸钠溶液，洗去有机相杂质。向水相中加入50ml甲苯，萃取，后合并有机相。减压浓缩四氢呋喃有机层至浓不出为止。加环己烷，冰水浴降温，搅拌4h，得到大量白色固体，过滤抽干后，60℃干燥3h，得到具有结构式iv化合物，所述具有结构式iv的化合物的重量为62.5g。

水解及闭环反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

向处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入100g具有结构式iv的化合物、500ml丙酮、25ml浓度为2mol/l的hcl水溶液，搅拌溶解并升温至回流，保温反应3h，液相检测结果指示反应完全。

加入150ml水和1g氢氧化钾调ph至中性。减压浓缩尽丙酮，加入甲苯800ml、10g氯化钠和200ml水搅拌，静置分层。水相用100ml甲苯萃取，合并甲苯层，用100g质量分数为5％的氯化钠溶液洗涤，再分层，舍弃水相，得含有水解中间体的有机相溶液。

向含有水解中间体的甲苯溶液中加100g异丙醇和25g氢氧化钠固体，搅拌溶解并升温至回流，保温反应2h，液相检测结果指示反应完全。加氯化铵溶液终止反应，调ph至中性。静置分层，有机相用300g质量分数为30％的氯化钠溶液洗涤，减压浓缩甲苯有机层至浓不出为止。加环己烷，冰水浴降温，搅拌3h，得到大量淡黄色固体，过滤抽干后，40℃干燥3h，得到具有结构式v的化合物，具有结构式v的化合物的质量为64.2g。

本发明实施例提供了一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，该方法具有合成过程中操作步骤简单、原料便宜、有机溶剂用量小、后处理容易和易于放大生产等优点。

实施例6

混合酸酐的制备

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的装配温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向选取的处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入400ml四氢呋喃和50g具有结构式i的化合物，搅拌溶解并降温至-45℃，滴加50g特戊酰氯，0.5h滴完后，滴入45g三乙胺，1h滴完后，保温反应2h。液相检测结果指示反应完全后，得到包含具有通式ii的化合物ii的第二溶液，第二溶液的体积约为450ml。

格氏反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向选取的处于机械搅拌状态的四口烧瓶中装，加450ml的第二溶液，温度降至-45℃，滴加300ml浓度为1.1mol/l的格氏试剂(氯[3-(2,5,5-三甲基-1,3-二恶烷-2-基)丙基]-镁)，2～3h滴完，保温反应3h，液相检测结果指示反应完全，加入200g质量分数为1％的醋酸水溶液，进行终止反应。将反应液转移至分液漏斗中，分层；水相用100ml四氢呋喃萃取，再分层；合并有机相，得到包含具有结构式iii的化合物iii的第三溶液，第三溶液的体积约为850ml。

闭环反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

在氮气保护下，向处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入850ml第三溶液和50g氢氧化钠，搅拌溶解并升温至回流，保温反应10h，液相检测结果指示反应完全。

将所得的反应液转移至分液漏斗中，静置分层。向有机层加入200ml质量分数为10％的nacl溶液，洗去有机相杂质。向水相中加入100ml四氢呋喃，萃取，后合并有机相。减压浓缩四氢呋喃有机层至浓不出为止。加异丙醇和石油醚，冰水浴降温，搅拌4h，得到大量白色固体，过滤抽干后，60℃干燥3h，得到具有结构式iv的化合物，所述具有结构式iv的化合物的重量为65.5g。

水解及闭环反应

选取洁净干燥的1000ml四口烧瓶，该四口烧瓶装配有洁净干燥的温度计和恒压滴液漏斗。

向处于机械搅拌状态的四口烧瓶中，依次加入100g具有结构式iv的化合物、500ml丙酮、25ml浓度为2mol/l的hcl水溶液，搅拌溶解并升温至回流，保温反应3h，液相检测结果指示反应完全。

加入150ml水和1g氢氧化钾调ph至中性。减压浓缩尽丙酮，加入800ml甲苯、10g氯化钠和200ml水搅拌，静置分层。水相用100ml甲苯萃取，合并甲苯层，用100g质量分数为5％的氯化钠溶液洗涤，再分层，舍弃水相，得含有水解中间体的有机相溶液。

向含有水解中间体的甲苯溶液中加160g叔丁醇和25g叔丁醇钾固体，搅拌溶解并升温至回流，保温反应2h，液相检测结果指示反应完全。加醋酸水溶液终止反应，调ph至中性。静置分层，有机相用300g质量分数为30％的氯化钠溶液洗涤，减压浓缩甲苯有机层至浓不出为止。加环己烷，冰水浴降温，搅拌3h，得到大量淡黄色固体，过滤抽干后，40℃干燥3h，得到具有结构式v的化合物，具有结构式v的化合物的质量为67.8g。

本发明实施例提供了一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，该方法具有合成过程中操作步骤简单、原料便宜、有机溶剂用量小、后处理容易和易于放大生成等优点。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

以上对本发明所提供的一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法的应用进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。