一种甲硝唑药物共晶及其制备方法与流程

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种甲硝唑药物共晶及其制备方法。

背景技术：

固体药物在结晶时由于受到结晶条件和结晶方式等因素的影响，使晶格中药物分子间的结合方式发生改变，造成同一种药物分子具有两种或两种以上空间排列方式、晶胞参数和晶习，从而使药物分子形成不同的晶体结构(即晶型)；而不同的晶型对药物的溶解性、稳定性、生物利用度乃至药效等都有重要的影响。因此，探讨药物晶体结构对药物活性影响的规律性已经成为药物研发新的热点方向。随着研究工作的不断深入，近年来，药物共晶作为晶型药物研究的一个重要分支引起了学术界和产业界的广泛关注。药物共晶中药物活性成分与共晶形成物通过氢键等非共价键作用连接，不改变药物的共价结构，从而不会对药物原有的作用方式产生影响。相对于药物自身晶型数量的局限性以及传统的成盐法不适用于不可解离分子的事实，药物共晶不仅扩大了晶型药物的种类和数量，还扩展了药物改造适用的范围。在制备药物共晶时，通过选择与原有药物具有联合用药效果的共晶形成物，可以发挥药物之间的协同作用，增强药物的药效，降低毒副作用并提高疗效。采用共结晶技术制备药物共晶有望成为替代现有复方制剂的新的药物制剂研究策略。

甲硝唑是中国药典收载的抗厌氧菌、抗滴虫药，其对革兰氏阴性厌氧菌，包括脆弱拟杆菌和梭形杆菌有较好的活性，它还对革兰氏阳性厌氧菌，包括梭形芽胞杆菌和真菌的敏感菌株有活性，常用于治疗厌氧菌导致的感染。与同属咪唑衍生物的抗菌药物替硝唑相比，甲硝唑在人体内的清除半衰期只有7.2h，而替硝唑的清除半衰期为12.5h。较短的半衰期造成了患者使用的不便。更为严重的是，由于甲硝唑的治疗剂量较大，单次给药量可达2.0g，导致甲硝唑的血药浓度的峰值过高，产生峰谷效应，有可能带来严重的毒副作用，比如剂量依赖的神经毒性，导致严重的甲硝唑诱导的脑病和神经病。这些缺点都限制了甲硝唑在抗菌方面的应用，不利于多种疾病的治疗。为克服这一问题，本发明采用共结晶技术对甲硝唑进行晶体结构改造，制备具有缓释效果的甲硝唑药物共晶，解决甲硝唑半衰期短和血药浓度峰谷效应的问题。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种新的甲硝唑药物共晶及其制备方法。

本发明以甲硝唑作为药物活性成分，其化学名是2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，结构式如a所示，选用焦性没食子酸作为共晶形成物，其化学名为1,2,3-三羟基苯，结构式如b所示。

本发明所述的甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶具有如下特征。

甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶的基本结构单元由1个甲硝唑分子和1个焦性没食子酸分子通过非共价相互作用组合生成；甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶的晶体结构属于单斜晶系，空间群为p21/n，其轴长a=6.399~8.399å，b=22.598~24.598å，c=6.874~8.874å，轴角α=γ=90°，β=100.88~102.88°。在x-射线粉末衍射图样中，甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶在衍射角2θ=13.807°，15.093°，24.676°，26.154°，27.503°处有主要峰，在衍射角2θ=12.894°，16.226°，16.813°，18.848°，25.387°，29.331°，30.622°，31.211°，32.370°处有次要峰，其中2θ值的误差范围为±0.3°。

本发明所述的甲硝唑-焦性没食子酸药物的制备方法为加热-室温挥发结晶法，其步骤如下。

(1)将摩尔比为2:1到1:2的甲硝唑和焦性没食子酸溶解于一定量的有机溶剂，所用有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷中的一种或几种的混合，反应体系中甲硝唑的最终浓度为1~2mg/ml。

(2)反应液在40°c加热条件下搅拌反应0.5到3小时，用中速滤纸过滤反应液。

(3)滤液室温静置6~24小时，有黄色块状晶体析出，即为甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶。

本发明制备的药物共晶继承了甲硝唑本身的药理活性，并使其在药物释放性质方面有明显改进。

本发明中检测药物共晶结构和性质的仪器如下。

1.单晶结构测定采用brukerapex面探测x-射线单晶衍射仪进行。

2.x-射线粉末衍射采用的仪器型号为brukerd8advance。

3.固有溶出实验采用zrs-8gd型智能溶出试验仪进行。

附图说明

图1是甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶的结构图。

图2是甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶的超分子结构图。

图3是甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶的粉末x-射线衍射图以及和单晶衍射模拟出的衍射图的比较。

图4是甲硝唑和甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶在ph值为1.2条件下的溶出曲线。

具体实施方式

下面结合实施实例对本发明做进一步的描述，但并不局限于此。

实施例1。

(1)准确称取171mg的甲硝唑和126mg焦性没食子酸置于50ml的圆底烧瓶中，加入15ml二氯甲烷，安装回流装置。

(2)在35°c的水浴中搅拌反应1h。溶液逐渐由无色溶液变为浅黄色澄清溶液。

(3)反应液用中速滤纸过滤，滤液置于25ml烧杯中，用保鲜膜覆盖烧杯口，用注射器扎3个小口，静置结晶。淡黄色块状晶体约12h析出，即为甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶。

实施例2。

(1)准确称取342mg的甲硝唑和252mg焦性没食子酸置于直径为10cm的玛瑙研钵内，研磨成200目的粉末。

(2)用微量移液枪移入150µl乙醇，均匀研磨1h。

(3)收集粉末，冷冻干燥12h，得到黄色粉末即为甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶。

效果实施例1。

对实施例1得到的甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶进行x-射线单晶衍射表征，测试在德国bruker公司的smartapexii型x-射线单晶衍射仪上，采用经石墨单色器单色化的mo射线进行。结构采用shelxs-2013程序由直接法解出，精修采用shelxl-2018/3程序以全矩阵最小二乘法进行。羟基氢原子在差值傅里叶图中找到，骑式构象精修，其他氢原子坐标由计算得到，键长c-h=0.93(芳香环)，0.96(甲基)和0.97å(亚甲基)，同样采用骑式构象精修，热参数uiso(h)=1.5ueq(甲基碳原子和羟基氧原子)或1.2ueq(其他载原子)。甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶的晶体学参数如表1所示，晶体结构如图1和图2所示。

效果实施例2。

对实施例2得到的甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶进行粉末x-射线衍射表征，测试在德国bruker公司的d8advance型x-射线粉末衍射仪上进行。测试条件：cu-kα(λ=1.54056å)，管电压40kv，管电流40ma，扫描速度5°/min。测试结果见图3，由图可知甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶在2θ角8.757°，17.142°，20.304°，23.227°，24.614°处有特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据通过mecury软件模拟出的特征峰一致，证实了共晶的生成。

效果实施例3。

采用zrs-8gd型智能溶出试验仪分别对甲硝唑和甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶进行固有溶出实验，结果见图4，从图中可以看出压片后的甲硝唑在15min时完全溶解，而压片后的甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶在30min时完全溶解，显示甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶相比甲硝唑具有缓释的效果。