本发明属于药物化学领域，具体涉及一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法。
背景技术：
米诺膦酸(minodronicacid)，化学名为(1-羟基-2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]亚乙基)双膦酸一水合物，是由日本小野药品工业株式会社和日本astellas制药株式会共同开发的双磷酸盐类药物，用于骨质疏松的治疗。该药于2009年批准上市，商品名分别为
技术实现要素：
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法。
本发明的另一目是提供一种上述工艺杂质。
本发明的又一目的是上述工艺杂质在检测米诺膦酸方面的应用。
本发明的技术方案如下：
一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法，它包括以下步骤：
其中，化合物ⅰ为2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸；
化合物ⅱ为2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸酐；
最终产物为米诺膦酸工艺杂质(2,5-二羟基-3,6-双(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-2,5-二氧代-1,4,2,5-二氧二磷杂环己烷-3,6-二基)双膦酸。
本发明制备的米诺膦酸工艺杂质的制备方法，进一步包括以下步骤:
(1)化合物ⅰ与氯化亚砜反应，经氯化、成酸酐得到化合物ⅱ；
(2)在三氯化磷存在的条件下，将制得的化合物ⅱ与亚磷酸反应，得到化合物ⅲ。
本发明制备的米诺膦酸工艺杂质的制备方法，更进一步包括以下步骤:
化合物ⅰ与氯化亚砜在-5～30℃进行反应，经氯化、成酸酐得到化合物ⅱ；在三氯化磷存在的条件下，将制得的化合物ⅱ与亚磷酸在100～150℃进行反应，得到米诺膦酸二聚体杂质(化合物ⅲ)。
在一种优选方案中，化合物ⅰ与氯化亚砜的摩尔比为1:0.3～0.8；进一步优选为1:0.5。其中，化合物ⅰ与氯化亚砜在卤代烷烃的溶剂体系中进行反应。卤代烷烃与化合物ⅰ的质量比5～20倍；优选为5～15倍；更优选为6～8倍。例如可以但不局限于：5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、12倍、15倍或20倍。
本发明提到的卤代烷烃可以但不局限于，氟取代的氟代烷烃：ch3f、ch2f2、chf3、ch3ch2f、ch3chf2、ch2fch2f、或ch3ch2ch2f；氯取代的氯代烷烃：ch3cl、ch2cl2、chcl3、ch3ch2cl、ch3chcl2、ch2clch2cl、或ch3ch2ch2cl；溴取代的溴代烷烃：ch3br、ch2br2、chbr3、ch3ch2br、ch3chbr2、ch2brch2br、或ch3ch2ch2br。
在不影响本发明效果的情况下，化合物ⅰ与氯化亚砜优选在氯代烷烃中进行反应，例如：ch3cl、ch2cl2、chcl3、ch3ch2cl、ch3chcl2、ch2clch2cl、或ch3ch2ch2cl；进一步优选为ch2cl2。
进一步地，化合物ⅰ与氯化亚砜在-5～30℃进行反应；反应温度优选为5～10℃；反应时间为3～10小时；优选为2～6小时；更优选为3～4小时。
在一种优选方案中，化合物ⅱ与亚磷酸、三氯化磷在110～150℃在苯类溶剂的体系中进行反应；优选反应温度为110～115℃。所述苯类溶剂与化合物ⅱ的质量比5～30倍；优选为8～18倍；更优选为10～12倍。例如可以但不局限于：5倍、6倍、8倍、9倍、10倍、12倍、15倍、18倍、20倍、25倍或30倍。本发明提及的苯类溶剂可以但不局限于甲苯、乙苯、二氯苯、溴苯、二乙苯、二甲苯或硝基苯；进一步优选为甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯或硝基苯；更优选为氯苯。
进一步地，化合物ⅱ与亚磷酸、三氯化磷的摩尔比为1:1～10:1～10；优选为1:1～5:1～5；更优选为1:4:4；反应时间为3～12小时；优选为3～9小时；更优选为5～6小时。
本发明提及的工艺杂质，其结构式如下所示：
本发明提及的米诺膦酸工艺杂质在检测米诺膦酸方面的应用，例如，作为检测米诺膦酸时的一种对照物。
在一种更优选方案中，本发明选择在化合物ⅰ与氯化亚砜反应结束后，减压浓缩除去二氯甲烷得到化合物ⅱ，向化合物ⅱ中加入该化合物质量为5～30倍的苯类有机溶剂，在110～115℃与亚磷酸、三氯化磷进行反应。反应结束后，倾去氯苯，加入1n的氢氧化钠水溶液调节ph值8～9，20～30℃搅拌5～6小时溶解，滤去不溶物，向滤液中滴加1n盐酸调节ph值到2，得大量白色固体，抽滤、干燥后得到米诺膦酸工艺杂质。
本发明涉及的工艺杂质的制备方法，具体可以为：
依次将化合物ⅰ和二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌条件下，滴加氯化亚砜，滴加完毕后控温5～10℃搅拌反应3～4小时。将反应混合物减压浓缩除去反应溶剂，得深黄色残余物。
向上述所得残余物中加入亚磷酸、苯类溶剂(如氯苯)，搅拌条件下，滴加三氯化磷，滴加结束后升温到110～115℃反应4～6小时。反应结束后，倾倒去溶剂，加入1n的氢氧化钠水溶液，调节ph值到8～9，20～30℃搅拌5～6小时溶解。过滤除去不溶的黄色固体物，得到澄清滤液，滤液中滴加1n盐酸水溶液，调节ph值至2，得大量白色固体，抽滤、干燥后得到米诺膦酸二聚体杂质(化合物ⅲ)。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供的米诺膦酸工艺杂质的制备方法简单，可操作性强，已得到符合质量要求的米诺膦酸二聚体杂质，为米诺膦酸成品的质量研究提供依据。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，实施例仅用于更具体的说明本发明优选的实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。任何与所载内容相似或均等的方法及材料皆可用于本发明中。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件进行。在下述制备实施例中，核磁内标为tms，化学位移单位为ppm。
实施例1
向250ml三口瓶中加入8.81g(0.050mol)2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸(化合物ⅰ)和70g二氯甲烷，搅拌条件下，滴加2.98g(0.025mol)氯化亚砜，滴加完毕后控温5～10℃搅拌反应3～4小时。将反应混合物减压浓缩(t＝40-45℃，p＝0.09mpa)除去反应溶剂，得深黄色残留物14.15g(化合物ⅱ)。
向上述蒸除溶剂后的残留物中加入亚磷酸16.40g(0.20mol)、氯苯105g，搅拌条件下，滴加三氯化磷27.45g(0.20mol)，滴加结束后升温到110～115℃反应4～6小时。反应结束后，倾倒去氯苯，加入1n的氢氧化钠溶液，调节ph值到8～9，20～30℃搅拌5～6小时溶解。过滤除去不溶的黄色固体物得到澄清滤液，滤液中滴加1n盐酸调节ph值到2，得大量白色固体，抽滤、干燥后得到米诺膦酸工艺杂质20.05g(化合物ⅲ)，两步总收率65.9％。
1h-nmr(naod+d2o，500mhz):δ8.61～8.62(m，1h)，δ7.77(m，1h)，δ7.43～7.45(m，1h)，δ7.32(m，1h)，δ6.98(m，1h)，δ4.02～4.09(m，1h),δ3.74～3.77(m，1h)。由于米诺膦酸工艺杂质是对称结构，c上的14个h表现为7个。
13c-nmr(naod+d2o，500mhz)：143.89(s，1c)，δ,131.23(m，1c)，δ,126.03(s，1c)，δ121.88(m，1c)，δ121.92(m，1c)，δ114.78(s，1c)，δ112.69(s，1c)，δ83.13～δ85.2(w，1c，由于受到p元素影响裂分为3重峰)，δ,28.80(s，1c)。由于米诺膦酸工艺杂质是对称结构，18个c在13c-nmr谱图上由于重合，表现为9个。
实施例2
向500ml三口瓶中加入17.62g(0.10mol)2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸(化合物ⅰ)和140g二氯甲烷，搅拌条件下，滴加5.95g(0.05mol)氯化亚砜，滴加完毕后控温5～10℃搅拌反应3～4小时。将反应混合物减压浓缩(t＝40-45℃，p＝0.09mpa)除去反应溶剂，得深黄色残留物30.30g(化合物ⅱ)。
向上述蒸除溶剂后的残留物中加入亚磷酸32.8g(0.40mol)、氯苯210g，搅拌条件下，滴加三氯化磷54.9g(0.40mol)，滴加结束后升温到110～115℃反应4～6小时。反应结束后，倾倒去氯苯，加入1n的氢氧化钠溶液，调节ph值到8～9，20～30℃搅拌5～6小时溶解。过滤除去不溶的黄色固体物得到澄清滤液，滤液中滴加1n盐酸调节ph值到2，得大量白色固体，抽滤、干燥后得到米诺膦酸工艺杂质43.10g(化合物ⅲ)，两步总收率70.8％。