本发明涉及苯并咪唑及其衍生物，具体涉及一种苯并咪唑及其衍生物的合成方法。
背景技术：
苯并咪唑类化合物是一类含有两个氮原子的苯并杂环化合物，是多种药物的结构单元。许多苯并咪唑类化合物具有显著的生物活性，在抗肿瘤、抗癌、抗病毒、杀菌、消炎和抗寄生虫等方面具有重要的医用价值。同时，苯并咪唑化合物还可以用于缓蚀剂、过渡金属配体、模拟天然超氧化物酶(sod)生物活性、表面活性处理剂、环氧树脂新型固化剂和化学发光等领域。苯并咪唑类化合物的传统合成方法主要分为两种，一种是在盐酸或多聚磷酸等强酸作用下，由邻苯二胺及其衍生物与羧酸类化合物反应而制得，该法通常需要较高的反应温度和较长的反应时间，且产率不理想，对设备要求高。另一种则是通过邻苯二胺及其衍生物与醛类化合物在氧化剂的作用下环合而得，该反应过程比较简单，但是副反应较多，分离比较困难。近年来，在传统合成路线的基础上，相继出现了一系列的以路易斯酸和过渡金属络合物等为催化剂的苯并咪唑类化合物的新合成路线。1995年，bourguignon报道了-在二氯甲烷存在下，用dmf处理邻苯二胺，以合成苯并咪唑(desaubryl,wermuthcg,bourguignonjj.tetrahedronlett.1995:36:4249.)。在后来的几年中，陆续有人通过使用替代催化剂对上述反应进行改进。比如kamble和bhanage报道了一种改进的方法，分别由邻苯二胺和dmf形成苯并咪唑，在他们的改进方法中，使用大量腐蚀性浓盐酸或金属zn(oac)2作为催化剂(kattimanipp,kamblerr,metigy.rscadvances.2015:5:29447.；naledb,bhanagebm.synlett.2015:26:2835.)。yadav报道了在苛刻的反应条件(5mpa和150℃)下通过邻苯二胺与dmf的环化，可扩展的co2介导的苯并咪唑的合成(rasalkb,yadavgd.org.process.res.dev.2016:20:2067.)。然而，这些方法的实用性被特殊反应器和化学计量的催化剂抵消。最近，sun提出了一种新的方案，利用4当量的苯基硅(phsih3)作为合成苯并咪唑的助催化剂(zhuj,zhangz,miaoc,liuw,sunw.tetrahedron.2017:73:3458.)，但结果表明，该合成方法在扩展到含有给电子基团的基质时是不相容的。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种苯并咪唑及其衍生物的合成方法，该方法通过咪唑盐酸催化的邻苯二胺环化，实现了多官能化苯并咪唑和2-取代苯并咪唑的合成，方法简便又经济，实用性强。
本发明的目的是这样实现的：
一种苯并咪唑及其衍生物(式ii)的合成方法，由式i化合物与式iii化合物在催化剂作用下制得，其特征在于：所述催化剂为咪唑盐酸。
反应路线如下：
其中，
r1为各自独立的氢、c1-6烷基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、硝基；
r2为各自独立的氢、c1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基苯基、对苯苯基。
本文式i化合物和式ii化合物中，r1可以独立的为邻位、间位或对位，可以邻位、间位和对位同时取代，也可以单独取代。
进一步，上述合成方法中，反应所使用催化剂咪唑盐酸的用量为0.1-0.3当量(相对于邻苯二胺及其衍生物而言)。
本发明合成方法中，所使用的溶剂选自dmf、苯、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种组合；优选dmf。
为了提高上述合成方法的收率与纯度，上述反应温度为80～140℃；优选120～140℃。
具体的说，一种苯并咪唑及其衍生物(式ii)的合成方法，由式i化合物与式iii化合物在催化剂作用下制得，其特征在于：反应所使用的催化剂为咪唑盐酸，其用量为0.1-0.3当量(相对于邻苯二胺及其衍生物而言)；反应所使用的溶剂为dmf；反应温度为120～140℃；
反应路线如下：
其中，
r1为各自独立的氢、c1-6烷基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、硝基；r2为各自独立的氢、c1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基苯基、对苯苯基。
有益效果
本发明提供了一种苯并咪唑及其衍生物(式ii)的合成方法，该方法以咪唑盐酸为催化剂，在没有任何其它催化剂或添加剂的情况下，由邻苯二胺及其衍生物和dmf衍生物合成苯并咪唑和2-取代的苯并咪唑。本发明合成方法具有良好的官能团耐受性，能够合成大量苯并咪唑衍生物用以药物或其他领域的研究，同时反应具有优异的收率与纯度，工艺经济性高。以苯并咪唑为例，目前市售价格约为12万元/吨，而本发明可以将成本控制在4万元/吨左右，具有明显的经济价值和成本优势。本发明合成方法没有使用二氯甲烷，亦没有使用腐蚀性浓盐酸以及金属催化剂，同时不需要苛刻的反应条件，不需要高压釜及150℃的高温反应，而且反应时间短，适合工业化生产。
实施例
定义
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“c1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
本文所用的术语“dmf”是指n,n-二甲基甲酰胺。
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本发明所用原料与试剂均为市售产品。
实施例1
向10ml三颈圆瓶中加入式i化合物，咪唑盐酸式iii化合物，以dmf为溶剂，将所得溶液加热反应，反应结束后加入25ml水，并将所得混合物用25ml乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层依次用h2o(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，然后用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯或用石油醚/ea重结晶，得到目标产物。
在初始实验中，发明人进行了邻苯二胺与dmf催化环化合成苯并咪唑的反应，结果列于表1中。发明人发现，在140℃情况下，邻苯二胺与dmf在没有任何添加剂的情况下不反应，当加入咪唑发现收率是痕量的，当加入0.2当量盐酸时发现环合收率为29％。随后进一步在0.2当量情况下，降低温度发现在90℃时收率是痕量。然而，0.2当量的咪唑盐酸和dmf的共存时显著提高了反应活性，在140℃条件下提供了95％的良好收率的苯并咪唑(表1，条目6-8)，表明咪唑盐酸可能是dmf活化的原因。受此结果的鼓舞，然后发明人测试了催化剂的量对反应的影响。令人惊奇的是，即使使用0.1当量的催化剂，也可以以良好的收率获得所需产物(表1，条目9)，证明咪唑盐酸对该反应是高效的。接下来，当反应温度在30℃和140℃之间变化时，转化率发生明显变化，证明较高的温度有利于反应。具体而言，在30℃下未检测到目标产物(表1，条目11)，并且在90℃下分离出68％产物(表1，条目10)。同时观察到，反应在140℃下进行(表1，条目8)可以得到令人满意的产率(95％)。此外，反应溶剂的筛选表明dmf是大多数反应的最佳溶剂，其他溶剂如苯，乙腈和四氢呋喃的含量较低产量(表1，条目12-15)。最后，发现该反应在120℃下用10mol％催化剂在2mldmf中是有效的，在6小时内产物的产率为94％。反应路线为：
表1
a用邻苯二胺(0.54克，5毫摩尔，1当量)、dmf(2ml)进行反应。
b分离得到的收率。
c没有发生反应。
ddmf(0.46ml,6mmol,1.2当量)、溶剂(5ml)。
e痕量收率。
接下来发明人开始研究该反应的普适性。结果总结在表2中，结果显示，该方法对于广泛取代的邻苯二胺合成苯并咪唑衍生物得到高收率产物是非常普遍的。具体而言，带有给电子和吸电子基团的邻苯二胺在该反应中都具有良好的耐受性，并且提供了相应的苯并咪唑衍生物，具有良好的产率(82-94％)。苯部分上的单和双取代基对反应结果没有明显影响，以良好的收率产生所需产物(表2,2b-2i)。值得注意的是，在这种条件下，溴(1e)或氯(1f)等官能团是可以容忍的。令人惊奇的是，萘-2,3-二胺也有效地发生了反应，并且以87％的产率给出目标产物(表2,2j)。考虑到该反应的合成有用性，发明人进一步研究了它的可扩展性。当反应按比例放大至180mmol(1a，20克规模)时，分离出所需产物2a，收率90％。反应路线为：
表2
a用取代邻苯二胺(1a-1j，5mmol)和dmf(2ml)在120℃下反应6h，分离收率。b20克规模，收率为90％。
此外，为了研究不同取代的酰胺对该反应的影响，发明人研究了一些dmf衍生物(表3)。虽然在一些情况下获得了较低的转化率并且需要较长的反应时间，但结果表明，在相似的反应条件下，对于一系列不同取代的酰胺，反应非常普遍。用甲基代替h产生中等至良好的相应产物(65-84％，表3,3a-3f)。然而，对于具有乙基的衍生物，底物显示出较低的反应性(表3,3g，63％)。另一方面，芳族取代的底物反映了模型反应的活性，得到了较差的产率(62-83％)(表3,3h-3j)。与n，n-二甲基-4-甲氧基苯甲酰胺和n，n-二甲基苯甲酰胺相比，亲核性较低的n，n-二甲基-4-硝基苯甲酰胺以较低的产率得到相应的产物。这可能源于吸电子基团不利于形成反应活化的中间体。此外，注意到杂芳族底物也是相容的，反应顺利进行，得到3k，产率73％。反应路线为：
表3
a实验用邻苯二胺(5mmol，1当量)和dma(2ml)在120℃下进行6小时，分离收率。.b反应温度140℃。.c以含有取代邻苯二胺(5mmol，1equiv)和dmf衍生物(7.5mmol，1.5equiv)在5ml二甲苯中于140℃下反应8h，分离收率。.
具体实施例
实施例1合成苯并咪唑衍生物(2a-3e)的一般方法
向10ml三颈圆瓶中加入1a(0.54g，5mmol)，咪唑盐酸(0.09g，0.5mmol)和n，n-二甲基甲酰胺2ml。将所得溶液温热至120℃并在此温度下搅拌反应，tlc点板检测，当反应完全时，加入25ml水，并将所得混合物用25ml乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层依次用h2o(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，然后用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯或用石油醚/ea重结晶，得到目标产物。
合成苯并咪唑衍生物的一般方法(3f-3j)
将1a(0.54g，5mmol)，咪唑盐酸(0.09g，0.5mmol)和n，n-二甲基苯甲酰胺(0.55g，7.5mmol)在5ml二甲苯中的混合物加热至140℃并在该温度下搅拌反应，tlc点板检测，当反应完成时，加入50ml水，并将得到的混合物用50ml乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层依次用h2o(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，然后用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，或者从石油醚/ea重结晶，得到所需产物。
目标产物的核磁数据
1h-苯并咪唑(2a).黄色固体(94％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.48(s,1h),8.25(d,j＝1.3hz,1h),7.62(dd,j＝6.0,3.4hz,2h),7.20(dd,j＝6.0,3.1hz,2h).；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):142.4,122.1.
5-甲基-1h-苯并咪唑(2b).白色固体(92％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.20(s,1h),8.12(s,1h),7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.48(s,1h),7.15(d,j＝8.1hz,1h),2.50(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):140.5,137.4,136.3,132.7,124.4,115.4,114.8,21.6.
5-甲氧基-1h-苯并咪唑(2c).白色固体(93％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):8.87(s,1h),8.05(d,j＝10.8hz,1h),7.56(d,j＝8.8hz,1h),7.10(d,j＝2.1hz,1h),6.93(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),3.82(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):156.6,140.5,137.7,133.0,116.5,112.6,97.6,55.8.
5,6-二甲基-1h-苯并咪唑(2d).黄色固体(93％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):8.22(s,1h),8.01(s,1h),7.44(s,2h),2.37(s,6h)；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):139.9,136.2,131.9,115.5,20.3.
5-溴-1h-苯并咪唑(2e).白色固体(88％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.67(s,1h),8.28(d,j＝3.6hz,1h),7.81(s,1h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j＝8.5,1.1hz,1h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):143.7,125.0,114.4.
5-氯-1h-苯并咪唑(2f).黄色固体(85％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):8.28(s,1h),7.66(s,1h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.21(d,j＝8.3hz,1h).；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):143.4,126.1,121.9,116.3,115.2.
5,6-二氯-1h-苯并咪唑(2g).黄色固体(86％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.74(s,1h),8.35(s,1h),7.94(s,1h),7.82(s,1h).；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):145.2,143.1,133.3,124.9,124.2,120.7,113.6.
5-氟-1h-苯并咪唑(2h).灰色固体(84％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.61(s,1h),8.30(s,1h),7.62(t,j＝6.4hz,1h),7.43(d,j＝9.6hz,1h),7.08(td,j＝9.3,2.6hz,1h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):159.7,158.1,143.8,110.3,100.0.
5-三氟甲基-1h-苯并咪唑(2i).黄色固体(82％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.90(s,1h),8.47(s,1h),7.99(s,1h),7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.53(dd,j＝8.5,1.1hz,1h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):144.7,127.7,125.9,124.1,122.5,122.3,118.4.
1h-萘并咪唑(2j).黑色固体(87％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.54(s,1h),8.49(s,1h),8.12(s,2h),8.01(dd,j＝6.3,3.3hz,2h),7.53–6.97(m,2h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):146.9,130.1,128.2,123.8.
2-甲基-1h-苯并咪唑(3a).白色固体(84％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.21(s,1h),7.45(dt,j＝6.8,3.2hz,2h),7.11(ddd,j＝6.0,3.2,1.2hz,2h),2.49(s,3h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):151.70,121.48,15.10.
2-甲基-5-氯-1h-苯并咪唑(3b).灰色固体(75％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.38(s,1h),7.50(s,1h),7.45(s,1h),7.12(d,j＝8.3hz,1h),2.48(s,3h).；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):153.2,125.7,121.6,15.1.
2,5-二甲基-1h-苯并咪唑(3c).黄色固体(77％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.05(s,1h),7.31(d,j＝8.0hz,1h),7.23(s,1h),6.91(dd,j＝8.1,1.0hz,1h),2.45(s,3h),2.38(s,3h).；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):150.8,129.9,122.3,21.1,14.5.
2-甲基-5-硝基-1h-苯并咪唑(3d).黄色固体(65％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.94(s,1h),8.37(s,1h),8.06(dd,j＝8.7,1.5hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),2.57(s,3h).；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):142.5,117.6,15.3.
2,5,6-三甲基-1h-苯并咪唑(3e)19.白色固体(75％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):14.97(s,1h),7.51(s,2h),2.78(s,3h),2.36(s,3h).；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):150.2,125.0,129.6,113.6,20.2,12.5.
2-甲基-5,6-二氯-1h-苯并咪唑(3f).白色固体(69％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.55(s,1h),7.72(s,2h),2.49(s,3h).；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):154.9,143.8,134.4,122.,121.6,112.6,15.1.
2-乙基-1h-苯并咪唑(3g).棕色固体(63％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.16(s,1h),7.45(s,2h),7.10(dd,j＝5.9,3.1hz,2h),2.82(q,j＝7.6hz,2h),1.32(t,j＝7.6hz,3h).；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):156.6,144.2,121.5,22.4,12.6.
2-(4-硝基苯)-1h-苯并咪唑(3h).黄色固体(62％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):13.31(s,1h),8.64–8.19(m,4h),7.75(d,j＝7.9hz,1h),7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.28(dt,j＝14.8,7.0hz,2h).；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):149.4,148.2,144.3,136.5,135.7,127.8,124.7,124.0,122.7,119.9,112.2.
2-苯基-1h-苯并咪唑(3i).白色固体(77％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.98(s,1h),8.23(d,j＝7.9hz,2h),7.64(s,2h),7.57(t,j＝7.6hz,2h),7.51(t,j＝7.3hz,1h),7.23(dd,j＝5.9,3.1hz,2h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):.151.2,130.1,129.7,128.9,126.4,122.1.
2-(4-甲氧苯基)-1h-苯并咪唑(3j).白色固体(83％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):12.75(s,1h),8.12(d,j＝8.7hz,2h),7.62(d,j＝7.5hz,1h),7.50(d,j＝7.5hz,1h),7.27-7.14(m,2h),7.12(d,j＝8.7hz,2h),3.84(s,3h).；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):161.0,151.8,144.3,135.4,128.4,123.1,121.9,118.9,114.8,111.4,55.8.
2-(2-吡啶)-1h-苯并咪唑(3k).白色固体(73％)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):δ13.14(s,1h),8.75(d,j＝4.6hz,1h),8.35(d,j＝7.8hz,1h),8.01(t,j＝7.4hz,1h),7.73(d,j＝7.9hz,1h),7.66–7.42(m,2h),7.21–7.24(m,2h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):151.2,149.8,149.0,144.3,138.0,135.4,125.1,123.5,122.3,121.8,119.7,112.5.