本发明属于药学技术领域，具体涉及一种色满衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
非酒精性脂肪肝(nonalcoholicfattyliverdisease，nafld)在全世界的发病率逐年上升，在中国更是成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病；其主要特点是肝细胞内脂肪过度沉积，包括单纯性脂肪肝(simplefattyliver，sfl)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatosisheptitis，nash)、肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌。非酒精性脂肪性肝病多伴有肥胖、胰岛素抵抗和高脂血症等相关代谢综合征，且与酒精性肝病发病机制有共通的部分，目前尚没有特异性地针对非酒精性脂肪性肝病的药物。
乙酰辅酶a羧化酶(acetyl-coacarboxylase，acc)是一种生物素依赖的变构羧化酶，在生物体内催化依赖于atp的乙酰辅酶a转化为丙二酰辅酶a，是调控脂肪酸合成和氧化的关键酶。其分布十分广泛，有2种亚型：acc1和acc2；前者主要存在于细胞质内，高表达于脂肪合成旺盛的组织，如肝脏、乳腺等；后者附着于线粒体外膜上，主要分布于氧化活跃的组织，如骨骼肌、心脏等。抑制acc，减少乙酰辅酶a向丙二酰辅酶a的转化，不仅减少了肝脏中脂肪酸以及甘油三酯的合成，进一步提高胰岛素在脂肪组织和肝脏中的敏感性，而且还促进脂肪酸氧化。故而acc抑制剂可应用于非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、ii型糖尿病、肥胖等代谢综合征的治疗。
目前公开了一系列acc抑制剂的专利申请，其中包括wo2003072197，wo2009144555，wo2012056372，wo2013071169，wo2015036892，wo2014182951，wo2016112305，wo2017075056，wo2017091600等。
目前国内外对acc抑制剂的研究处于临床和临床前研究阶段，尚未有药物获得批准上市，需要对更多样化结构类型的化合物进行研究，以获得理想的药物。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种新型色满衍生物，该色满衍生物在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性；还具有优异的acc抑制活性和体内抗非酒精性脂肪性肝病活性，且能够显著降低脂肪酸从头合成基因、炎症相关基因、肝纤维化相关基因的转录，可用于制备治疗或/预防非酒精性脂肪肝病、酒精性脂肪性肝病和代谢综合征的药物，并表现出优异的用药安全性。
一种色满衍生物，其结构如式(i)所示：
其中：
环a选自杂芳基或稠杂环基；
r1选自氢为烷基；
r2和r3各自独立地选自氢或烷基；
r4和r5各自独立地选自氢、烷基、卤素、烷氧基、烷氨基、酰胺基、苯基或杂芳基，所述苯基和杂芳基具有一个或多个卤素、烷基或烷氧基的取代基。
进一步地，环a选自苯并吡唑环、苯并咪唑环、苯并三氮唑环、喹啉环或吲哚环；
r1选自氢为烷基；
r2和r3各自独立地选自氢或烷基；
r4和r5各自独立地选自氢、烷基、卤素、烷氧基、烷氨基、酰胺基、苯基或杂芳基，所述苯基和杂芳基具有一个或多个卤素、烷基或烷氧基的取代基。
进一步地，环a选自
r1选自氢为烷基；
r2和r3各自独立地选自氢或烷基；
r4和r5各自独立地选自氢、c1-c3烷基、卤素、烷氧基、烷氨基、酰胺基、苯基、嘧啶、吡啶、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并吡唑或喹啉，所述苯基、嘧啶、吡啶、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并吡唑或喹啉具有一个或多个卤素、烷基或烷氧基的取代基。
进一步地，环a选自
r1选自氢或c1-c3烷基；
r2和r3各自独立地选自氢或c1-c3烷基；
r4和r5各自独立地选自氢、c1-c3烷基、卤素、烷氧基、烷氨基、酰胺基、苯基、嘧啶、吡啶、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并吡唑或喹啉，所述苯基、嘧啶、吡啶、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并吡唑或喹啉具有一个或多个f、cl、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基的取代基。
进一步地，环a选自
r1选自氢、甲基、乙基或丙基；
r2和r3各自独立地选自氢、甲基、乙基或丙基；
r4和r5各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、cl、甲氧基、二乙基氨基、酰胺基、苯基、嘧啶、吡啶、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并吡唑或喹啉，所述苯基、嘧啶、吡啶、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并吡唑或喹啉具有一个或多个f、cl、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、吗啉基作取代基。
上述色满衍生物的是通过下述方法合成得到：
将化合物(ii)和化合物(iii)在三氟化硼的反应下得到化合物(iv)，化合物(iv)进一步与化合物(v)在碱性条件下生成化合物(vi)，然后脱掉保护基得到化合物(vii)，最后化合物(vii)与化合物(viii)经缩合得到目标化合物(i)。
一种药物组合物，包含上述色满衍生物或其可药用的盐，以及药物载体、稀释剂或赋形剂。
上述色满衍生物或其可药用的盐在制备治疗非酒精性脂肪肝病和代谢综合征药物中的应用。
本发明所提供的色满衍生物，结构新颖，具有优异的acc抑制活性和体内抗非酒精性脂肪性肝病活性，且能够显著降低脂肪酸从头合成基因、炎症相关基因、肝纤维化相关基因的转录；还能够改善高脂食物诱导的肠道微生态的紊乱。该色满衍生物及其可药用盐可以用于治疗或者预防非酒精性脂肪肝病、酒精性脂肪性肝病和代谢综合征，并表现出优异的用药安全性，具有广阔的开发前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团。较优选含有1至6个碳原子的烷基，更优选含有1至2个碳原子的烷基，最优选为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代。
“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“杂芳基或稠杂环芳基”可以提及如苯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并吡嗪基、苯并咪唑酮基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基吲唑基、吲哚啉酮基萘啶基、喹啉基、喹啉酮基、二氢喹啉酮基、氧代二氢喹啉酮基、异喹啉基、异喹啉酮基、二氢异喹啉酮基或氧代二氢异喹啉酮基，各自任选地经1至3个独立地选自氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、、苯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基或吗啉基的取代基取代。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
本发明所述通式(i)化合物可通过以下步骤合成：
将通式(ii)表示的化合物(简称化合物(ii))和化合物(iii)在三氟化硼的反应下得到通式(iv)，得到的化合物(iv)进一步与化合物(v)在碱性条件下生成化合物(vi)，然后脱掉保护基得到化合物(vii)，最后与化合物(viii)经缩合得到目标化合物(i)。
其中pg为离去基团；r1-r5的定义如通式(i)所述。
pg表示离去基团，可以提及例如叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、2,4-二甲氧基苄基(dmb)、对甲氧基苄基(pmb)、苄基(bn)等。
作为所述的碱包括无机碱和有机碱，所述的无机碱可以提及例如碱金属碳酸盐类，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐类例如碳酸氢钾、碳酸氢钠等；碱金属氢氧化物例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钾等；所述的有机碱可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁基钾、三乙烯二胺、吡咯烷等。
作为所述的缩合剂，可以提及o-(7-氮苯并三氮唑)-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、1-羟基苯并三唑(hobt)/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)、二环己基碳二亚胺(dcc)、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(eedq)、n,n'-羰基二咪唑(cdi)、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)等。
测试例1：本发明中化合物的acc抑制活性及体内抗非酒精性脂肪肝活性可以通过使用如下所述的测定系统测定。
本发明测试例中具体条件的实验方法通常按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。
供试品：本发明全部化合物，分别按照本发明实施例中的方法制备；
对照品(pf-05175157)按照专利wo2011058474a1方法制备。其结构式为：
本发明使用以下方法测定本发明化合物的acc抑制活性：
1)向384孔反应板(perkinelmer,6007290)中加入4.5μl/孔acc1/2。2)对照品：用100％dmso将对照品(20mm储液)稀释200倍至100μm，在96稀释板中(249944，nunc)以1：3进行等比稀释，化合物的梯度浓度为100，33.33，11.11，3.70，1.23，0.41，0.14，0.046，0.015，0.0051，0.0017μm。待测化合物：用100％dmso将化合物(10mm储液)稀释10倍至1000μm，在96稀释板中(249944，nunc)以1：3进行等比稀释，化合物的梯度浓度为1000，333.33，111.11，37.04，12.35，4.12，1.37，0.46，0.15，0.051，0.017μm。3)转移0.5μl的化合物(2步骤中准备)到384反应板中(1步骤中准备)，1000rpm离心并25℃孵育15分钟。4)转移5μl底物混合物到384反应板中，1000rpm离心并25℃孵育30分钟。化合物在反应体系中，对照品终浓度梯度为5000，1666.67，555.56，185.19，61.73，20.58，6.86，2.29，0.76，0.25，0.085nm。dmso终浓度为5％。待测化合物终浓度梯度为50000，16666.67，5555.56，1851.85，617.28，205.76，68.59，22.86，7.62，2.54，0.85nm。dmso终浓度为5％。5)转移10μladp-glo溶液到384反应板中1000rpm离心并25℃孵育40分钟。6)转移20μldetection溶液到384反应板中1000rpm离心并25℃孵育40分钟。7)使用envision多功能读板机读取rlu(relativeluminescenceunit)信号，信号强度用于表征acc1/2激酶的活性程度。8)实验数据处理方法：化合物抑制率(％inh)＝(阴性对照-化合物)/(阴性对照-阳性对照)*100％。阴性对照：dmso。利用以下非线性拟合公式来得到化合物的ic50(半数抑制浓度)：y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logic50-x)*hillslope))。x:化合物浓度log值。y:化合物抑制率(％inh)。结果见表1、2。
表1.化合物对acc1/2酶单浓度(500nm)抑制率
体外acc1和acc2的抑制活性(ic50)详见表2。化合物编号对应于表1中的化合物编号。活性指定为“a”的化合物所提供的ic50≤50nm；活性指定为“b”的化合物所提供的ic50≤100nm；活性指定为“c”的化合物所提供的ic50≤500nm；活性指定为“d”的化合物所提供的ic50﹥500nm。
表2.部分化合物对acc1/2酶的抑制(ic50)
结论：本发明所有化合物对acc1/2具有明显的抑制活性，其中i-1、i-11、i-12、i-19、i-24、i-25、i-26、i-29、i-31和i-42具有较强的acc1/2抑制活性。
测试例2：本发明使用以下方法测定本发明化合物i-3对小鼠非酒精性脂肪性肝病的体内药效。
1)试验材料
c57bl/6j雄性小鼠，5周龄，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
高脂饲料(researchdiets,d12492)购自美国researchdiets公司，饲料中60％卡路里来自脂肪，20％卡路里来自蛋白质，20％卡路里来自碳水化合物。
2)试验方法
小鼠非酒精性脂肪性肝病的建立：小鼠自由摄食高脂饲料12周，每周监测其体重及摄食量。12周后按体重将小鼠平均分成3组：对照组，i-3给药组(50mg/kg)和阳性药物给药组(pf-05175157,50mg/kg)，每组10只小鼠，每组小鼠平均体重接近。
给药方案：用0.5％的羧甲基纤维素钠(cmc-na)，将i-3和pf-05175157配制成10mg/ml的混悬液。12周开始，继续给予高脂饲料喂养，同时每只小鼠每日灌胃给药，每20g体重灌胃0.1ml液体。对照组小鼠灌胃0.5％cmc-na溶液，试验组分别灌胃i-3和pf-05175157的混悬液。每周测量体重和摄食量。给药8周后，将小鼠麻醉，解剖，取血、肝、盲肠等脏器，所有操作均符合中国药科大学实验动物关怀和使用委员会指导原则。
病理学检查、脂质组学检测和肠道菌群检测：取血浆，检测alt、甘油三酯；取肝脏样品，做病理学检查；通过超高速液相色谱串联四级杆飞行质谱(lc-qtof-ms)非靶向检测对照组和i-3给药组肝脏样品中脂质的情况；提取肝脏样品rna，逆转录后进行real-timepcr检测各脂质合成、分解、炎症、纤维化等相关基因转录水平的变化；将盲肠内容物取出，提取其中细菌基因组，送至安诺优达基因科技有限公司进行16srrna测序，数据由本课题组进行分析。
3)试验结果
小鼠体重、肝重及部分生化检测结果如下表3所示，i-3和pf-05175157给药后体重和肝脏重量无明显变化，i-3给药组相比于对照组血浆alt明显下降，为对照组的0.63倍，而pf-05175157相比于对照组有所上升(1.29倍)。此外，i-3和阳性给药组血浆中甘油三酯的含量与对照组相比，无显著变化。
表3.小鼠体重、肝脏重量及部分生化检测结果
经小鼠肝脏病理学检查发现对照组肝脏中有大量脂滴堆积，细胞呈现明显的气球样变，α-sma免疫组化染色可见肝脏中星状细胞被激活。i-3和pf-05175157给药组脂滴堆积和气球样变情况均有所改善，且i-3效果要优于pf-05175157。通过α-sma免疫组织化学染色可见i-3给药组肝脏星状细胞激活减弱。
肝脏中脂质含量变化如下表4所示，i-3明显降低了小鼠肝脏中甘油三酯、甘油二酯、磷脂酰胆碱、鞘磷脂、酰基肉毒碱等脂质。
表4.肝脏脂质测定结果
注：*表示有显著性变化；数值为相对于对照组的比值。
4)结论：
i-3改善了小鼠非酒精性脂肪肝，且未明显升高血浆中甘油三酯，具体可能涉及抑制脂质合成和促进脂质分解，同时影响了肠道菌群等机制。
实施例1
8',8'-二甲基-1-(7-甲基-1h-吲哚-5-羰基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-1)，
步骤1)1-(7-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)乙基酮
向250ml三口瓶中投入8g(52.80mmol)2,4-二羟基苯乙酮和150ml1,4-二氧六环，常温搅拌至完全溶解。逐滴滴入11.20ml(0.11mol)三氟化硼乙醚溶液，常温搅拌至溶液呈现粉红色。此逐滴滴入7.19g(0.11mol)异戊二烯的1,4-二氧六环溶液(25ml)，溶液变为紫黑色，常温搅拌过夜。tlc检测反应完成后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(50ml)，用乙酸乙酯萃取(60ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离(石油醚：二氯甲烷＝2：1)，得到柿黄色固体状标题化合物(2.1g，收率18％)。
步骤2)8',8'-二甲基-4'-氧代-3',4',7',8'-四氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]苯并吡喃]-1-叔丁酯
向100ml单口瓶中投入1.50g(6.81mmol)1-(7-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)乙基酮、1.34g(6.81mmol)n-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、1.34ml(6.81mmol)吡咯烷和80ml甲醇，加热至回流，tlc检测反应完成，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(50ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得类白色固体状标题化合物(2.2g，收率81％)。
步骤3)8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮
向100ml单口瓶中投入2g(4.98mmol)8',8'-二甲基-4'-氧代-3',4',7',8'-四氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]苯并吡喃]-1-叔丁酯和50ml乙酸乙酯，常温搅拌至完全溶解，然后向反应液中充入氯化氢气体，tlc检测反应完成后，移去氯化氢气体装置，过滤，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，所得固体以20ml水溶解完全，搅拌下调节溶液ph至5～6有大量白色固体析出，过滤，烘干，得到浅黄色固体状标题化合物(1.4g，收率93％)。
步骤4)8',8'-二甲基-1-(7-甲基-1h-吲唑-5-羰基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮
向25ml干燥的单口瓶中投入0.08g(0.27mmol)8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮、0.05g(0.27mmol)7-甲基-1h-吲唑-5-羧酸、0.08g(0.41mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)、0.06g(0.41mmol)1-羟基苯并三唑(hobt)、0.08ml(0.64mmol)三乙胺(tea)和5.00ml的dmf，置于室温下搅拌5h。tlc检测显示反应完全后，以15ml饱和nh4cl水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品为灰色粉末，粗品物经中压柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到白色粉末状固体0.10g，熔点163-165℃，产率81％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.33(s,1h),8.12(s,1h),7.66(s,1h),7.49(s,1h),7.17(s,1h),6.33(s,1h),4.12(s,2h),2.73(s,2h),2.69(d,j＝6.8hz,2h),2.53(s,3h),1.91(s,2h),1.82–1.74(m,2h),1.68(s,2h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc27h29n3o4[m+na]+:482.3,found:482.3。
实施例2
8',8'-二甲基-1-(2-苯基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-2)
合成步骤同实施例1，得白色固体69mg，熔点219-221℃，产率77％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.05(s,1h),8.35–8.21(m,1h),7.87–7.69(m,3h),7.60(d,j＝9.1hz,3h),7.50(s,1h),7.25(d,j＝8.3hz,1h),6.34(s,1h),4.21(s,2h),3.69(s,2h),2.81–2.64(m,4h),1.92(s,2h),1.84–1.71(m,4h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc32h31n3o4[m-h]-:520.2,found:520.2。
实施例3
8',8'-二甲基-1-(7-甲基-2-丙基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-3)
合成步骤同实施例1，得白色固体70mg，熔点175-177℃，产率70％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.19(s,1h),7.49(s,1h),7.34(s,1h),6.98(s,1h),6.33(s,1h),4.17(s,2h),2.80(t,j＝7.5hz,2h),2.72(d,j＝8.9hz,4h),2.49(s,3h),2.01–1.63(m,8h),1.29(s,6h),0.94(t,j＝7.4hz,3h).ms(esi)m/z:calculatedforc30h35n3o4[m+na]+:524.3,found:524.3。
实施例4
8',8'-二甲基-1-(喹啉-7-羰基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-4)
合成步骤同实施例1，得白色固体66mg，熔点149-151℃，产率75％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.96(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.42(dt,j＝8.3,1.4hz,1h),8.15–7.98(m,2h),7.61(ddd,j＝8.5,5.8,2.9hz,2h),7.49(s,1h),6.34(s,1h),4.30(s,2h),3.24(s,2h),2.72(d,j＝14.2hz,4h),2.00(s,2h),1.82–1.57(m,4h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc28h28n2o4[m+na]+:479.2,found:479.2。
实施例5
1-(1h-吲哚-5-羰基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-5)
合成步骤同实施例1，得白色固体52mg，熔点153-155℃，产率69％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),7.63(s,1h),7.49(s,1h),7.42(dd,j＝5.7,2.6hz,2h),7.14(dd,j＝8.4,1.5hz,1h),6.51–6.45(m,1h),6.33(d,j＝1.0hz,1h),4.07(d,j＝13.1hz,2h),3.32(s,2h),2.74(s,2h),2.69(d,j＝6.4hz,2h),1.89(s,2h),1.82–1.63(m,4h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc27h28n2o4[m+na]+:467.2,found:467.2。
实施例6
8',8'-二甲基-1-(2-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-6)
合成步骤同实施例1，得白色固体60mg，熔点174-176℃，产率77％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.63(s,1h),7.50(d,j＝4.2hz,3h),7.17(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),6.33(s,1h),4.16(s,2h),3.62(s,2h),2.72(d,j＝9.3hz,4h),1.94(d,j＝24.3hz,2h),1.82–1.65(m,4h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc27h29n3o4[m+na]+:482.3,found:482.3。
实施例7
1-(1h-吲哚-6-羰基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-7)
合成步骤同实施例1，得白色固体54mg，熔点110-112℃，产率71％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.29(s,1h),7.63(d,j＝1.6hz,1h),7.49(s,1h),7.42(dd,j＝5.7,3.0hz,2h),7.26–7.05(m,1h),6.49(d,j＝2.8hz,1h),6.34(d,j＝4.1hz,1h),4.20–3.62(m,2h),3.28(s,2h),2.72(d,j＝10.7hz,4h),1.94(d,j＝30.4hz,2h),1.85–1.61(m,4h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc27h28n2o4[m+na]+:467.2,found:467.2。
实施例8
8',8'-二甲基-1-(喹啉-3-羰基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-8)
合成步骤同实施例1，得白色固体68mg，熔点104-106℃，产率81％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.92(d,j＝2.1hz,1h),8.47(d,j＝2.2hz,1h),8.06(dd,j＝8.1,1.5hz,2h),7.84(ddd,j＝8.3,6.9,1.5hz,1h),7.68(ddd,j＝8.2,6.9,1.2hz,1h),7.50(s,1h),6.34(s,1h),3.51(s,2h),3.28(s,2h),2.84–2.66(m,4h),2.01(d,j＝5.7hz,2h),1.78(q,j＝7.3,6.6hz,4h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc28h28n2o4[m+na]+:479.2,found:479.2。
实施例9
8',8'-二甲基-1-(喹啉-6-羰基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-9)
合成步骤同实施例1，得白色固体67mg，熔点﹥250℃，产率70％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.96(p,j＝3.2hz,1h),8.44(t,j＝7.1hz,1h),8.19–7.96(m,2h),7.85–7.70(m,1h),7.66–7.44(m,2h),6.45–6.28(m,1h),4.29(s,1h),3.49(s,2h),3.27(s,1h),2.73(dd,j＝14.0,6.6hz,4h),2.01(s,2h),1.95–1.62(m,4h),1.29(d,j＝6.0hz,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc28h28n2o4[m+na]+:479.2,found:479.2。
实施例10
1-(1h-吲唑-6-羰基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-10)
合成步骤同实施例1，得白色固体46mg，熔点247-249℃，产率64％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.24(s,1h),8.13(s,1h),7.82(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝21.3hz,2h),7.12(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),6.34(s,1h),4.25(s,1h),3.65(s,2h),3.24(s,1h),2.72(d,j＝9.8hz,4h),2.09–1.62(m,6h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc26h27n3o4[m-h]-:444.2,found:444.2。
实施例11
8',8'-二甲基-1-(2-(吡啶-4-基)-1h-苯并咪唑-6-羰基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-11)
合成步骤同实施例1，得白色固体40mg，熔点241-243℃，产率69％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.52(s,1h),8.88–8.69(m,2h),8.20–7.99(m,2h),7.84–7.59(m,2h),7.49(s,1h),7.44–7.19(m,1h),6.34(s,1h),4.12(d,j＝74.0hz,2h),3.49(m,2h),2.89–2.61(m,4h),1.93(s,2h),1.75(p,j＝9.8,8.0hz,4h),1.41–1.20(m,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc31h30n4o4[m-h]-:521.2,found:521.2。
实施例12
1-(2-(呋喃-2-基)-1h-苯并咪唑-6-羰基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-12)
合成步骤同实施例1，得白色固体68mg，熔点172-174℃，产率79％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),7.89(d,j＝8.6hz,2h),7.74(d,j＝8.6hz,2h),7.45–7.25(m,2h),7.03(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),3.78(s,2h),3.61(s,2h),3.48(s,2h),2.82(t,j＝7.1hz,2h),2.59(s,2h),1.65(s,4h),1.28(d,j＝1.8hz,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc30h29n3o5[m-h]-:510.1,found:510.1。
实施例13
1-(2-(4-异丙苯基)-1h-苯并咪唑-6-羰基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-13)
合成步骤同实施例1，得白色固体47mg，熔点184-186℃，产率74％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.08(s,1h),8.11(d,j＝8.1hz,2h),7.62(s,2h),7.50(s,1h),7.47–7.37(m,2h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),6.34(s,1h),4.18(s,2h),3.31(s,2h),2.96(p,j＝6.8hz,1h),2.82–2.63(m,4h),1.93(s,2h),1.77(q,j＝6.0,5.4hz,4h),1.29(d,j＝2.0hz,6h),1.26(s,3h),1.23(s,3h).ms(esi)m/z:calculatedforc35h37n3o4[m+-h]-:562.2,found:562.2。
实施例14
8',8'-二甲基-1-(2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-6-羰基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-14)
合成步骤同实施例1，得白色固体36mg，熔点191-193℃，产率87％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.86(s,1h),7.48(d,j＝2.3hz,1h),7.39(d,j＝1.5hz,1h),7.25(dd,j＝9.5,7.9hz,1h),7.03(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),6.32(s,1h),3.81(d,j＝24.9hz,2h),3.23(s,2h),2.83–2.57(m,6h),2.07–1.62(m,10h),1.27(d,j＝1.8hz,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc31h34n2o4[m-h]-:497.2,found:497.2。
实施例15
8',8'-二甲基-1-(1,2,3,4-四氢环戊二烯并吲哚-7-羰基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃酮[3,2-g]苯并吡喃]-4'(3'h)-酮(i-15)
合成步骤同实施例1，得白色固体34mg，熔点158-160℃，产率80％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.03(s,1h),7.47(s,1h),7.36(d,j＝1.5hz,1h),7.29(s,1h),7.02(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),6.31(s,1h),3.76(m,2h),3.28(m,2h),2.89–2.63(m,6h),2.48–2.32(m,2h),2.05–1.60(m,6h),1.27(d,j＝1.7hz,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc30h32n2o4[m-h]-:483.2,found:483.2。
实施例16
8',8'-二甲基-1-(2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑-5-羧基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-16)
合成步骤同实施例1，得白色固体50mg，熔点﹥250℃，产率70％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.79(d,j＝16.2hz,2h),7.48(s,1h),6.97(q,j＝9.4,9.0hz,3h),6.32(s,1h),4.02(s,1h),3.62(s,1h),3.25(s,2h),2.70(d,j＝11.1hz,4h),1.78(t,j＝32.7hz,6h),1.28(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc26h27n3o5[m-h]-:460.1,found:460.1。
实施例17
8',8'-二甲基-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-17)
合成步骤同实施例1，得白色固体32mg，熔点﹥250℃，产率63％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.26(s,1h),7.47(d,j＝7.4hz,1h),7.22(q,j＝8.1,7.2hz,2h),6.86(d,j＝8.0hz,1h),6.31(d,j＝2.2hz,1h),4.15(s,1h),3.54(s,1h),3.26(s,2h),2.89(t,j＝7.5hz,2h),2.70(q,j＝6.9,6.3hz,4h),2.49(d,j＝4.7hz,2h),2.05–1.53(m,6h),1.28(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc28h30n2o5[m-h]-:473.1,found:473.1。
实施例18
1-(2-(6-氯-1h-吲哚-3-基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-18)
合成步骤同实施例1，得白色固体53mg，熔点﹥250℃，产率78％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.96(s,1h),11.80(s,1h),8.51(d,j＝8.7hz,1h),8.22(s,1h),7.69–7.36(m,4h),7.24(d,j＝8.5hz,2h),6.44–6.24(m,1h),4.10(s,2h),3.55(s,2h),2.73(d,j＝16.3hz,4h),1.93(s,2h),1.76(s,4h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc34h31cln4o4[m-h]-:593.1,found:593.1。
实施例19
8',8'-二甲基-1-(2-(噻吩-3-基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-19)
合成步骤同实施例1，得白色固体42mg，熔点183-185℃，产率73％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),7.74(d,j＝8.4hz,2h),7.51(d,j＝8.3hz,2h),7.40(d,j＝1.6hz,1h),7.31(d,j＝8.3hz,1h),7.05(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),3.85(d,j＝12.1hz,2h),3.67(d,j＝5.9hz,2h),3.45(d,j＝9.7hz,2h),2.82(t,j＝7.1hz,2h),2.50(t,j＝1.9hz,2h),1.89(d,j＝4.9hz,4h),1.29(d,j＝1.8hz,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc30h29n3o4s[m-h]-:526.2,found:526.2。
实施例20
8',8'-二甲基-1-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-20)
合成步骤同实施例1，得白色固体70g，熔点134-136℃，产率68％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.32(s,1h),8.35–8.05(m,2h),7.69(q,j＝8.5hz,3h),7.50(d,j＝9.5hz,2h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),6.33(s,1h),4.22(s,2h),3.53(s,2h),2.71(d,j＝16.7hz,4h),1.92(s,2h),1.75(q,j＝8.9,7.9hz,4h),1.27(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc33h30f3n3o5[m-h]-:604.2,found:604.2。
实施例21
1-(2-(3,5-二氯苯基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-21)
合成步骤同实施例1，得白色固体52g，熔点﹥250℃，产率72％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.38(s,1h),8.20(d,j＝1.9hz,2h),7.76(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝25.1hz,2h),7.49(s,1h),7.28(d,j＝11.1hz,1h),6.33(s,1h),4.24(s,2h),3.48(s,2h),2.81–2.60(m,4h),1.93(s,2h),1.76(t,j＝6.6hz,4h),1.28(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc32h29cl2n3o4[m-h]-:588.2,found:588.2。
实施例22
1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-22)
合成步骤同实施例1，得白色固体51mg，熔点147-149℃，产率72％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.15(s,1h),8.43–8.07(m,2h),7.71–7.19(m,5h),6.34(s,1h),4.22(s,2h),3.95(s,3h),3.63(s,2h),2.74(s,4h),1.92(s,2h),1.76(s,4h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc33h32cln3o5[m+na]+:608.2,found:608.2。
实施例23
8',8'-二甲基-1-(2-(3,4,5-三氟甲基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-23)
合成步骤同实施例1，得白色固体50mg，熔点﹥250℃，产率84％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.33(s,1h),8.15–8.01(m,2h),7.73(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.48(d,j＝7.4hz,1h),7.34(dt,j＝15.1,8.6hz,1h),6.33(s,1h),4.25(s,2h),3.57(s,2h),2.72(q,j＝6.9hz,4h),1.95(s,2h),1.86–1.65(m,4h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc32h28f3n3o4[m-h]-:574.2,found:574.2。
实施例24
1-(2-(2-氟-4,5-二甲氧苯基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-24)
合成步骤同实施例1，得白色固体54mg，熔点221-223℃，产率65％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),7.68(d,j＝20.7hz,3h),7.48(s,1h),7.39–7.03(m,2h),6.37(d,j＝25.2hz,1h),4.23(s,2h),3.85(s,6h),3.61(s,2h),2.71(d,j＝15.8hz,4h),2.05–1.86(m,2h),1.75(s,4h),1.28(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc34h34fn3o6[m-h]-:598.2,found:598.2。
实施例25
1-(2-(3-氟苯基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-25)
合成步骤同实施例1，得白色固体43mg，熔点134-136℃，产率77％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.26(s,1h),8.01(dd,j＝19.8,9.1hz,2h),7.83–7.54(m,3h),7.48(d,j＝7.6hz,1h),7.45–7.17(m,2h),6.34(s,1h),4.20(s,2h),3.63(s,2h),2.73(t,j＝9.7hz,4h),1.87(d,j＝30.9hz,2h),1.77(dd,j＝13.9,6.8hz,4h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc32h30fn3o4[m-h]-:538.2,found:538.2。
实施例26
8',8'-二甲基-1-(2-(4-吗啡啉苯基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-26)
合成步骤同实施例1，得白色固体55mg，熔点181-183℃，产率81％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.04(s,1h),8.05(d,j＝8.4hz,2h),7.56(d,j＝9.4hz,2h),7.48(d,j＝7.3hz,1h),7.23(t,j＝8.0hz,1h),7.09(d,j＝8.6hz,2h),6.34(s,1h),4.20(d,j＝29.8hz,2h),3.75(t,j＝4.6hz,4h),3.52(s,2h),3.23(d,j＝4.9hz,2h),2.84–2.59(m,4h),1.93(s,2h),1.86–1.67(m,6h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc36h38n4o5[m-h]-:605.2,found:605.2。
实施例27
1-(2-(2,5-二氯吡啶-4-基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-27)
合成步骤同实施例1，得白色固体52mg，熔点159-161℃，产率81％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.96(p,j＝3.1,2.6hz,1h),8.44(t,j＝7.1hz,1h),8.18–7.96(m,2h),7.82–7.67(m,1h),7.65–7.53(m,1h),7.50(d,j＝6.2hz,1h),6.40–6.25(m,1h),4.29(s,2h),3.24(s,2h),2.73(dd,j＝14.0,6.6hz,4h),2.01(s,2h),1.97–1.65(m,4h),1.29(d,j＝6.0hz,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc31h28cl2n4o4[m-h]-:589.2,found:589.2。
实施例28
1-(2-(6-氯吡啶-3-基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-28)
合成步骤同实施例1，得白色固体46mg，熔点﹥250℃，产率75％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.44(s,1h),9.41–9.08(m,1h),8.72–8.44(m,1h),7.95–7.49(m,3h),7.48(s,1h),7.30(d,j＝8.3hz,1h),6.33(s,1h),4.24(s,2h),3.52(s,2h),2.71(d,j＝13.8hz,4h),1.92(s,2h),1.89–1.63(m,4h),1.28(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc31h29cln4o4[m-h]-:555.2,found:555.2。
实施例29
1-(2-(3-氯吡啶-4-基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-29)
合成步骤同实施例1，得白色固体50mg，熔点130-132℃，产率75％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.21(s,1h),8.85(s,1h),8.70(d,j＝5.1hz,1h),7.99(d,j＝5.0hz,1h),7.74(d,j＝10.9hz,2h),7.49(s,1h),7.35(d,j＝8.0hz,1h),6.33(s,1h),4.24(d,j＝15.6hz,2h),3.58(s,2h),2.86–2.57(m,4h),1.92(s,2h),1.74(t,j＝7.0hz,4h),1.27(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc31h29cln4o4[m-h]-:555.2,found:555.2。
实施例30
8',8'-二甲基-1-(2-(吡啶-5-基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-30)
合成步骤同实施例1，得白色固体40mg，熔点241-243℃，产率69％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.52(s,1h),8.88–8.69(m,2h),8.20–7.99(m,2h),7.84–7.59(m,2h),7.49(s,1h),7.44–7.19(m,1h),6.34(s,1h),4.12(d,j＝74.0hz,2h),3.49(m,2h),2.89–2.61(m,4h),1.93(s,2h),1.75(p,j＝9.8,8.0hz,4h),1.41–1.20(m,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc31h30n4o4[m-h]-:521.2,found:521.2。
实施例31
1-(2-(1h-吲哚-5-基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮
合成步骤同实施例1，得白色固体47mg，熔点207-209℃，产率66％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.91(s,1h),11.39(s,1h),7.79(d,j＝7.4hz,1h),7.73–7.47(m,5h),7.43(s,1h),7.28(d,j＝7.5hz,2h),6.36(s,1h),3.70(s,2h),3.25(s,2h),2.76(s,2h),2.69(d,j＝8.2hz,2h),1.96(d,j＝17.7hz,2h),1.75(d,j＝8.7hz,4h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc34h32n4o4[m-h]-:559.2,found:559.2。
实施例32
1-(2-(1h-吲唑-3-基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-32
合成步骤同实施例1，得白色固体47mg，熔点221-223℃，产率72％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.71(s,1h),13.19(s,1h),8.52(d,j＝8.1hz,1h),7.88–7.63(m,2h),7.53(d,j＝18.5hz,3h),7.30(q,j＝14.8,11.4hz,2h),6.35(s,1h),4.18(s,2h),3.29(s,2h),2.91–2.54(m,4h),1.97(d,j＝13.1hz,2h),1.77(s,4h),1.29(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc33h31n5o4[m-h]-:560.2,found:560.2。
实施例33
1-(2-(7-甲氧基-1,3-亚甲基二氧基苯基-5-基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-33)
合成步骤同实施例1，得白色固体44mg，熔点172-174℃，产率70％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.86(s,1h),7.51(dd,j＝40.1,23.0hz,5h),7.25(d,j＝8.0hz,1h),6.33(d,j＝4.2hz,1h),6.10(d,j＝4.1hz,2h),4.22(s,2h),3.94(d,j＝4.1hz,3h),3.61(s,2h),2.72(d,j＝14.3hz,4h),1.92(s,2h),1.84–1.59(m,4h),1.28(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc34h33n3o7[m-h]-:594.3,found:594.3。
实施例34
8',8'-二甲基-1-(2-(喹啉-2-基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-34)
合成步骤同实施例1，得白色固体49mg，熔点155-157℃，产率83％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.42(s,1h),8.69–8.36(m,2h),8.12(dd,j＝29.2,8.3hz,2h),7.85(dd,j＝16.8,9.0hz,2h),7.67(q,j＝7.8hz,2h),7.47(d,j＝7.7hz,1h),7.45–7.28(m,1h),6.34(s,1h),3.55(s,2h),3.25(s,2h),2.71(d,j＝18.7hz,4h),1.94(s,2h),1.75(t,j＝10.7hz,4h),1.27(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc35h32n4o4[m-h]-:571.3,found:571.3。
实施例35
1-(6-甲氧基-1h-吲哚-2-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-35)
合成步骤同实施例1，得白色固体260mg，熔点﹥250℃，产率71％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),7.52(s,1h),7.46(d,j＝8.7hz,1h),6.87(s,1h),6.75(s,1h),6.70(d,j＝8.6hz,1h),6.36(s,1h),3.76(s,3h),2.75(s,2h),1.98(d,j＝7.3hz,3h),1.73(d,j＝24.3hz,5h),1.30(s,10h).ms(esi)m/z:calculatedforc28h30n2o5[m+h]+:475.2,found:475.2。
实施例36
1-(4,6-二氯-1h-吲哚-2-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-36)
合成步骤同实施例1，得白色固体180mg，熔点﹥250℃，产率75％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.11(s,1h),7.51(s,1h),7.42(s,1h),7.23(d,j＝1.7hz,1h),6.81(s,1h),6.35(s,1h),2.75(s,2h),2.00(d,j＝13.9hz,3h),1.77(s,5h),1.30(s,10h).ms(esi)m/z:calculatedforc27h26cl2n2o4[m+h]+:513.1,found:513.1。
实施例37
1-(5-(二乙基氨基)-1h-吲哚-2-羧基)-8',8'-二甲基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-37)
合成步骤同实施例1，得白色固体88mg，熔点175-177℃，产率81％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),7.51(s,1h),7.26(d,j＝9.1hz,1h),6.84(d,j＝7.9hz,2h),6.64–6.58(m,1h),6.36(s,1h),2.73(d,j＝9.5hz,6h),2.01–1.95(m,3h),1.77(s,5h),1.30(s,10h),1.03(t,j＝6.9hz,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc31h37n3o4[m+h]+:516.2,found:516.2。
实施例38
n-(2-(8',8'-二甲基-4'-氧代-3',4',7',8'-四氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-1-羧基)-1h-吲哚-5-基)乙酰胺(i-38)
合成步骤同实施例1，得白色固体90mg，熔点﹥250℃，产率873％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.46(s,1h),9.78(s,1h),7.94(s,1h),7.52(s,1h),7.35–7.23(m,2h),6.76(s,1h),6.36(s,1h),2.74(d,j＝10.7hz,5h),2.02(s,4h),1.77(s,4h),1.30(s,10h).ms(esi)m/z:calculatedforc29h31n3o5[m+h]+:502.2,found:502.2。
实施例39
1-(4,6-二氯-1h-吲哚-2-羧基)-8',8'-二甲基-10'-丙基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-39)
合成步骤同实施例1，得白色固体99mg，熔点﹥250℃，产率83％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.11(s,1h),7.41(d,j＝12.8hz,2h),7.24(s,1h),6.84(s,1h),2.73(s,2h),2.01(d,j＝13.7hz,4h),1.76(s,4h),1.30(d,j＝2.9hz,6h),1.23(s,4h),0.93(t,j＝7.3hz,3h),0.84(d,j＝7.4hz,4h).ms(esi)m/z:calculatedforc30h32cl2n2o4[m+h]+:555.1,found:555.1。
实施例40
8',8'-二甲基-1-(7-甲基-2-丙基-1h-苯并咪唑-5-羧基)-10'-丙基-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-40)
合成步骤同实施例1，得白色固体110mg，熔点172-174℃，产率77％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.26(s,1h),7.37(s,2h),6.99(s,1h),2.80(t,j＝7.5hz,3h),2.72(s,4h),2.60(d,j＝7.5hz,2h),1.91(s,3h),1.81–1.74(m,4h),1.53(q,j＝7.3hz,4h),1.30(s,6h),1.25(d,j＝6.5hz,4h),0.94(q,j＝7.3hz,7h).ms(esi)m/z:calculatedforc33h41n3o4[m+h]+:544.3,found:544.3。
实施例41
8',8'-二甲基-10'-丙基-1-(2-(吡啶-4-基)-1h-苯并咪唑-5-羧基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-41)
合成步骤同实施例1，得白色固体98mg，熔点155-157℃，产率74％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.44(s,1h),8.78(d,j＝5.1hz,2h),8.11(d,j＝5.1hz,2h),7.80(d,j＝5.8hz,1h),7.65(s,1h),7.35(d,j＝14.4hz,2h),2.73(s,2h),1.76(s,5h),1.53(q,j＝7.3hz,3h),1.30(s,6h),1.24(s,4h),0.92(d,j＝7.3hz,3h),0.84(d,j＝6.8hz,4h).ms(esi)m/z:calculatedforc34h36n4o4[m+h]+:565.2,found:565.2。
实施例42
4-(6-(8',8'-二甲基-4'-氧代-3',4',7',8'-四氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-1-羧基)-1h-吲哚-4-基)苯甲酸(i-42)
合成步骤同实施例1，得白色固体115mg，熔点﹥250℃，产率78％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h),8.07(d,j＝8.0hz,2h),7.81(d,j＝8.1hz,2h),7.58(s,1h),7.51(d,j＝11.1hz,2h),7.19(s,1h),6.63(s,1h),6.34(s,1h),2.72(d,j＝11.7hz,4h),1.91(s,2h),1.76(d,j＝7.9hz,4h),1.30–1.28(m,6h),1.23(s,4h).ms(esi)m/z:calculatedforc34h32n2o6[m-h]-:563.2,found:563.2。
实施例43
8',8',10'-三甲基-1-(7-甲基-2-丙基-1h-苯并咪唑-5-羧基)-7',8'-二氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-4'(3'h)-酮(i-43)
合成步骤同实施例1，得白色固体119mg，熔点183-185℃，产率90％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.35(s,1h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.01(s,1h),2.80(t,j＝7.5hz,2h),2.72(s,3h),2.06(s,3h),1.92(s,2h),1.78(dt,j＝24.5,12.1hz,8h),1.31(d,j＝3.6hz,6h),1.24(s,4h),0.96(t,j＝7.4hz,3h),0.85(d,j＝8.0hz,2h).ms(esi)m/z:calculatedforc31h37n3o4[m+h]+:516.2,found:516.2。
实施例44
n-(5-(8',8'-二甲基-4'-氧代-3',4',7',8'-四氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-1-羧基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺(i-44)
合成步骤同实施例1，得白色固体46mg，熔点﹥250℃，产率49％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.32(s,1h),8.13(d,j＝7.6hz,2h),7.62(d,j＝7.1hz,2h),7.58–7.47(m,5h),7.20(d,j＝8.2hz,1h),6.34(s,1h),2.73(d,j＝11.3hz,4h),1.92(s,2h),1.76(s,4h),1.30(s,6h),1.23(s,4h).ms(esi)m/z:calculatedforc33h32n4o5[m+h]+:565.2,found:565.2。
实施例45
4-叔丁基-n-(5-(8',8',10'-三甲基-4'-氧代-3',4',7',8'-四氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-1-羧基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺(i-45)
合成步骤同实施例1，得白色固体83mg，熔点246-248℃，产率51％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.36(s,1h),8.08(d,j＝8.0hz,2h),7.57(d,j＝8.3hz,4h),7.49(d,j＝8.3hz,1h),7.37(s,1h),7.21(d,j＝8.3hz,1h),2.73(s,2h),2.05(s,3h),1.93(s,4h),1.75(d,j＝8.7hz,4h),1.33(s,13h),1.23(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc38h42n4o5[m+h]+:635.3,found:635.3。
实施例46
4-甲基-n-(5-(8',8',10'-三甲基-4'-氧代-3',4',7',8'-四氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-1-羧基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺(i-46)
合成步骤同实施例1，得白色固体55mg，熔点235-237℃，产率37％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.39(s,1h),8.04(d,j＝7.8hz,2h),7.55(s,1h),7.49(d,j＝8.2hz,1h),7.36(d,j＝8.8hz,4h),7.21(d,j＝8.2hz,1h),2.73(s,2h),2.40(s,3h),2.05(s,3h),1.93(s,4h),1.75(d,j＝8.4hz,4h),1.31(s,6h),1.23(s,4h).ms(esi)m/z:calculatedforc35h36n4o5[m+h]+:593.2,found:593.2。
实施例47
n-(5-(8',8',10'-三甲基-4'-氧代-3',4',7',8'-四氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-1-羧基)-1h-苯并咪唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(i-47)
合成步骤同实施例1，得白色固体80mg，155-157℃，产率54％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.31(s,1h),8.07(s,1h),7.87(s,1h),7.51(s,1h),7.45(d,j＝8.3hz,1h),7.37(s,1h),7.22(d,j＝7.4hz,3h),2.72(s,3h),2.05(s,2h),1.76(s,8h),1.31(s,4h),1.23(s,6h).ms(esi)m/z:calculatedforc32h32n4o5s[m-h]-:583.2,found:594.2。
实施例48
4-吗啉-n-(5-(8',8',10'-三甲基-4'-氧代-3',4',7',8'-四氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-1-羧基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺(i-48)
合成步骤同实施例1，得白色固体72mg，熔点244-246℃，产率43％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.06(d,j＝8.6hz,2h),7.60–7.43(m,3h),7.37(s,1h),7.20(d,j＝8.2hz,1h),7.04(d,j＝8.7hz,2h),3.75(t,j＝4.9hz,6h),2.73(s,4h),2.05(s,3h),1.96(d,j＝17.7hz,4h),1.75(d,j＝8.2hz,4h),1.31(s,6h),1.23(s,4h).ms(esi)m/z:calculatedforc38h41n5o6[m-h]-:663.3,found:663.3。
实施例49
n-(5-(8',8',10'-三甲基-4'-氧代-3',4',7',8'-四氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-1-羧基)-1h-苯并咪唑-2-基)环丙酰胺(i-49)
合成步骤同实施例1，得白色固体72mg，熔点246-248℃，产率71％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),7.53(s,1h),7.45(d,j＝11.0hz,2h),7.37(s,1h),7.18(s,1h),2.72(s,4h),2.05(s,3h),1.99(s,2h),1.76(s,4h),1.31(s,6h),1.23(s,4h),1.17(s,1h),0.92(d,j＝6.0hz,4h).ms(esi)m/z:calculatedforc31h34n4o5[m-h]-:541.2,found:541.2。
实施例50
n-(5-(8',8',10'-三甲基-4'-氧代-3',4',7',8'-四氢-6'h-螺[哌啶-4,2'-吡喃[3,2-g]色满]-1-羧基)-1h-苯并咪唑-2-基)异烟酰胺(i-50)
合成步骤同实施例1，得白色固体27mg，熔点127-129℃，产率24％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.55(s,1h),8.77(d,j＝5.1hz,1h),8.09(s,1h),8.00(d,j＝5.0hz,2h),7.54(s,1h),7.48(d,j＝8.2hz,1h),7.37(s,1h),7.26(d,j＝8.2hz,1h),4.24(d,j＝5.5hz,1h),2.73(s,3h),2.05(s,2h),1.93(s,2h),1.73(t,j＝11.2hz,6h),1.30(d,j＝4.4hz,6h),1.23(s,4h).ms(esi)m/z:calculatedforc33h33n5o5[m+h]-:580.3,found:580.3。
实施例51
含活性剂i-3的片剂：
每片含(mg)
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉过筛加入至上述颗粒中压片成型。
经验证，上述组合物也具有优异的体内抗非酒精性脂肪性肝病活性。