本发明属于化学药物合成技术领域，具体地涉及雄激素受体拮抗剂，尤其涉及一种式(viii)的恩杂鲁胺的制备方法。
背景技术：
恩杂鲁胺(enzalutamide，mdv3100)是由medivation公司和astellas公司合作开发的新一代雄激素受体拮抗剂，其能够阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体-受体复合物的核移位和共激活剂募集。恩杂鲁胺显示出了诱导肿瘤细胞凋亡，并且没有激动剂活性。2012年8月31日经美国食品药品管理局(fda)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌(castration-resistantprostatecancer)，商品名为xtandi，化学式为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-n-甲基苯甲酰胺，该药为口服制剂。
恩杂鲁胺(enzalutamide，mdv3100)，结构式如下：
enzalutamide，mdv3100
报道的恩杂鲁胺合成路线主要有以下几种：
1)在wo2011106570a1中报道了主要两种恩杂鲁胺制备方法，2-氟-4-溴苯甲酸(化合物1)利用二氯亚砜制备苯甲酰氯再与甲胺反应制备化合物2,收率90％。在cucl催化下化合物2与氨基酸化合物3反应生成中间体化合物4，收率75.4％。化合物4与ch3i反应制备甲酯化合物5，收率95％。制得的化合物5中间与异硫氰酸酯化合物7反应，以82％的收率制得恩杂鲁胺，其中异硫氰酸酯化合物7是通过苯胺化合物6与硫光气反应制得。或者中间体4与苯胺化合物6缩合制得中间体化合物8，收率36％。再与硫光气反应生成恩杂鲁胺，收率仅4％。见路线1：
路线1.
该方法中使用了碘甲烷剧毒试剂，环境污染较大，而且路线中的异硫氰酸酯中间体容易受到亲核试剂进攻，不易保存和运输；通过中间体8制备恩杂鲁胺的方法收率过低，且需要微波加热，不适合大规模工业化生产。
2)中国专利cn103910679b中报道了恩杂鲁胺的制备方法，以苯胺化合物9为原料与α-溴代异丁酸甲酯10发生偶联反应得到化合物5，收率81-85％。再与异硫氰酸酯7环合得到恩杂鲁胺，异丙醇结晶后得恩杂鲁胺，收率88-90％。cn101222922b中报道的恩杂鲁胺的制备方法，也是以苯胺化合物9为原料与丙酮氰醇11反应，生成中间体12，收率75％。化合物12再与异硫氰酸酯7环合制得恩杂鲁胺，收率25％。路线2.
cn103910679b和cn101222922b所报道的方法均使用了易受亲核试剂进攻的中间体异硫氰酸酯7，并且在cn101222922b中所报道的方法使用有毒试剂丙酮氰醇，环境不友好，不适合放大生产。
鉴于上述总结的情况，仍需进一步开发用于制备恩杂鲁胺的方法。
技术实现要素：
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种式(viii)的恩杂鲁胺的制备方法，用于克服现有技术中制备恩杂鲁胺的方法目标产物收率低，成本高，环境污染大，中间体不稳定，不适合大量生产等缺陷。本发明提供了一种恩杂鲁胺(viii)的制备方法：
1.一种式(viii)的恩杂鲁胺的制备方法，包括如下步骤：
(a)以式(i)化合物与带氨基保护基团pg的式(ii)化合物为原料，碱试剂、酰胺缩合试剂作用下，于0℃至65℃温度下，发生取代反应，生产式(iii)化合物；原料式(i)化合物：原料式(ii)化合物＝1:1.1～1.3，但1:1.4也能实现，所以在此不强调摩尔比。
(b)在氨基脱保护的条件下，使式(iii)化合物在酸试剂、有机溶剂、温度为30℃～100℃下发生脱保护基团pg反应，生成式(iv)化合物；
(c)有机溶剂中，加入配体及铜催化剂及碱试剂为碱性环境，在温度为25℃至160℃，式(iv)化合物与式(v)化合物发生偶联反应，生成式(vi)化合物，其中，x为溴或碘，w为c1-8烷氧基或甲基氨基，以产生相应的其中w为c1-8烷氧基式(vi-a)化合物或w为甲基氨基的式(vi-b)化合物；偶联反应：所涉及的溶剂和配体系偶联反应的关键参数，而且在dmso中和在dmf/dma中所用的溶剂不同，催化剂也不同。
(d)使w为c1-8烷氧基时的式(vi-a)化合物转化成化合物式(vii)化合物，使w为甲基氨基时的式(vi-b)化合物转化成式viii化合物。
步骤(a)中酰胺缩合试剂为1,1-羰基二咪唑cdi，所述的碱试剂为二异丙基乙二胺dipea和/或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯dbu。所使用的碱主要考虑到有机碱的立体位阻的影响。
所述反应步骤(b)中酸试剂为氯化氢，有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，反应温度控制在50℃至80℃。
所述反应步骤(c)中碱试剂为碳酸钾，所述铜催化剂为氯化亚铜或溴化亚铜催化下，所述配体为2-乙酰基环己酮或乙酰丙酮，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或n,n-二甲基乙酰胺(dma)，反应温度为80℃至140℃。
所述反应步骤(c)中铜催化剂为铜粉或海绵铜；配体为四甲基乙二胺或无配体，所述碱试剂为醋酸钾；所述有机溶剂优选为二甲亚砜(dmso)，反应温度优选为25℃至80℃。
所述反应步骤(d)中硫代羰基源为硫光气，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶(dmap)或4-吡咯烷基吡啶(4-ppy)，所述的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲基乙基酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或1,4-二氧六环中任意一种，所述温度在-20℃～80℃。硫光气关环反应中：催化剂为关键参数，dmap和近期得到的结果4-ppy为最佳，其他催化剂仅得到极少量产物。
w为c1-8烷氧基(vii)在四氢呋喃溶剂中，在-20℃至-0℃温度下，缓慢滴加甲胺水溶液，并在此温度下反应制得恩杂鲁胺(viii)。
作为优选方案的式(iii)化合物，所述pg为氨基保护基团，优选叔丁氧羰基。
各反应中温度范围根据所使用的溶剂沸点进行选择。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
产率较高，不经过稳定性较差的中间体异硫氰酸酯，且反应条件温和、操作简便、所用试剂价廉易得，既适合于实验室小规模制备，也适合大规模工业化生产，本发明合成路线的最大亮点是避免了不稳定的异硫氰酸酯中间体产生。
具体实施方式
以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
本发明所用的原料、仪器设备和试剂均有商品化的产品可供选用，并可从市场上购买得到。
实施例1
氮气保护下，向1l三颈瓶中加入化合物i(50.0g，0.267mol)和化合物n-叔丁氧羰基-2-甲基丙氨酸(60.1g,0.295mol)，加入150ml无水thf室温搅拌直至固体完全溶解，加入dipea(38.2g,0.295mol)并控制反应温度在10～30℃，再加入50ml无水thf,室温搅拌10-15min，分批加入cdi(52.3g，0.322mol)，内温升至50-60℃下搅拌30min。加入dbu(61.3g，0.403mol)并在55-65℃下反应3-4h，停止反应。60℃下加入柠檬酸水溶液150ml并搅拌30min，分液，有机相浓缩，并用乙醇进行溶剂置换，乙醇重结晶，抽滤、烘干得白色固体45.8g，收率49.5％。1h-nmr(400m,dmso-d6)：
δ10.292(s,1h),8.372(s,1h),8.176-8.154(d,1h,j＝8.8hz),8.074-8.053(d,1h,j＝8.4hz),7.219(s,1h),1.531-1.197(m,15h)
实施例2
氮气保护下，将氨基保护基团pg为叔丁氧羰基化合物iii(100g，0.269mol)加入500ml三颈瓶中，加入4m的hcl异丙醇溶液300ml，加热至55-65℃下反应2h，停止反应，浓缩至100ml，加入100ml异丙醇，再次浓缩至100ml，冰水浴下加入氨水溶液300ml，并搅拌30min，抽滤，100ml水洗滤饼，抽滤至干，60℃下烘干得白色固体化合物(iv)68.1g，收率93.33％。1h-nmr(400m,dmso-d6)：
δ8.463-8.458(d,1h,j＝2.0hz),8.216-8.189(dd,1h,j＝8.4hz,2.0hz),8.097-8.071(dt,1h,j＝8.4hz,1.0hz),5.062(brs,3h),1.303(s,6h)
实施例3
氮气保护下，将氨基保护基团pg为叔丁氧羰基化合物iii(100g，0.269mol)加入500ml三颈瓶中，加入4m的hcl甲醇溶液300ml，加热至50-60℃下反应1h，停止反应，浓缩至100ml，加入100ml甲醇，再次浓缩至100ml，冰水浴下加入氨水溶液300ml，并搅拌30min，抽滤，100ml水洗滤饼，抽滤至干，55℃下烘干得白色固体化合物(iv)67.0g，收率91.78％。
实施例4
在氮气保护下，将化合物iv(30.0g,0.11mol)和化合物v(x＝br,w＝och3；30.3g,0.13mol)加入到500ml三颈瓶中。加入150mldmf，再加入cucl(2.18g,0.022mol)和2-乙酰基环己酮(3.08g,0.022mol),搅拌15min，最后加入碳酸钾(45.6g,0.33mol)和60mldmf，升温至内温120-130℃，搅拌6h，停止反应。降温至60℃，趁热抽滤，少量dmf润洗滤饼，并用60ml乙腈洗滤饼，合并有机相。有机相升温至60℃，加入31ml浓氨水和30ml水，并搅拌30min。再缓慢加入120ml，并慢慢降温至0-10℃，并搅拌2h，抽滤，滤饼用乙腈:水＝1:2混合溶液30ml润洗，50ml水洗滤饼，抽滤至干，烘干得灰褐色固体化合物vi-a(w＝och3)28.06g，收率60.0％。1h-nmr(400m,dmso-d6)：
10.576(s,1h),8.324-8.319(d,1h,j＝2.0hz),8.220-8.193(dd,1h,j＝8.8hz,2.0hz),8.082-8.061(d,1h,j＝8.4hz),7.652-7.608(t,1h,j＝8.8hz),7.065(s,1h),6.396-6.369(dd,1h,j＝8.8hz,2.0hz),6.293-6.252(m,1h),3.721(s,3h),1.529(s,6h)
实施例5
在氮气保护下，将化合物iv(0.1g,0.37mmol)和化合物v(x＝br,w＝och3；0.13g,0.55mmol)加入到反应瓶中,加入铜粉(0.012g,0.18mmol)和醋酸钾(0.108g,1.11mmol),加入dmso溶剂1ml，内温45-55℃下反应30h，停止反应。过滤，少量乙腈润洗滤饼，合并有机相，加入浓氨水1ml和水2ml的混合溶液，析出固体，抽滤，水洗，烘干得灰褐色固体化合物vi-a(w＝och3)0.10g，收率64.1％。
实施例6
在氮气保护下，将化合物iv(0.20g,0.74mmol)和化合物v(x＝br,w＝och3；0.2g,0.88mmol)加入到三颈瓶中,加入铜粉(0.009g,0.15mmol)、碳酸钾(0.50g,3.6mmol)和2-乙酰基环己酮(0.021g,0.15mmol),加入dmf溶剂2ml，内温120-130℃下反应6h，停止反应。趁热过滤，少量dmf洗滤饼，加入10％氨水和乙酸乙酯萃取，分液，有机相浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得灰色固体化合物vi-a(w＝och3)0.135g，收率43.3％。
实施例7
在氮气保护下，将化合物iv(0.20g,0.74mmol)和化合物v(x＝br,w＝och3；0.2g,0.88mmol)加入到三颈瓶中,加入溴化亚铜(0.02g,0.15mmol)、碳酸钾(0.50g,3.6mmol)和2-乙酰基环己酮(0.021g,0.15mmol),加入dmf溶剂2ml，内温120-130℃下反应6h，停止反应。趁热过滤，少量dmf洗滤饼，加入10％氨水和乙酸乙酯萃取，分液，有机相浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得灰色固体化合物vi-a(w＝och3)0.130g，收率41.7％。
实施例8
在氮气保护下，将化合物iv(2.0g,7.37mmol)和化合物v(x＝br,w＝och3；2.1g,8.84mmol)加入到三颈瓶中,加入碘化亚铜(0.14g,0.74mmol)、碳酸钾(3.06g,22.11mmol)和2-乙酰基环己酮(0.103g,0.73mmol),,加入dmf溶剂10ml，内温120-130℃下反应6h，停止反应。趁热过滤，少量dmf洗滤饼，加入10％氨水和乙酸乙酯萃取，分液，有机相浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得灰色固体化合物vi-a(w＝och3)1.56g，收率50.0％。
实施例9
在氮气保护下，将化合物iv(0.2g,0.74mmol)和化合物v(x＝br,w＝nhch3；0.21g,0.88mmol)加入到反应瓶中。加入1.4mldmf，再加入cucl(0.015g,0.15mmol)和2-乙酰基环己酮(0.02g,0.15mmol),搅拌15min，最后加入碳酸钾(0.31g,2.2mmol)，升温至内温120-130℃，搅拌5h，停止反应。趁热过滤，少量dmf洗滤饼，加入10％氨水和乙酸乙酯萃取，分液，有机相浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得灰色固体化合物vi-b(w＝nhch3)0.25g，收率80.4％。
实施例10
在氮气保护下，将化合物iv(0.20g,0.74mmol)和化合物v(x＝br,w＝och3；0.21g,0.88mmol)加入到反应瓶中。加入1.4mldmf，再加入cucl(0.015g,0.15mmol)、碳酸钾(0.31g,22.1mmol)和乙酰丙酮(0.015g,0.15mmol),升温至内温120-130℃，搅拌6h，停止反应。降温至60℃，趁热过滤，少量dmf洗滤饼，0.6ml乙腈洗滤饼，合并有机相，加0.2ml水，加0.2ml浓氨水，再加0.75ml的水，并在60℃下搅拌20min，缓慢降温至0-10℃，搅拌1h，抽滤、烘干得灰色固体化合物vi-b(w＝nhch3)0.20g，收率64.1％。
实施例11
在氮气保护下，将化合物vi-a(w＝och3)(0.2g,0.47mmol)、dmap(0.46g,3.38mmol)和无水thf(2ml)加入反应瓶中,升温至内温40℃左右，开始缓慢滴加硫光气(0.16g,1.42mmol)，滴加完毕，40℃-60℃下反应4h，停止反应。加入1mhcl水溶液2ml，加入乙酸乙酯10ml萃取，有机相浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝3:1柱层析得类白色固体化合物vii(w＝och3)0.14g,收率66.0％。1h-nmr(400m,cdcl3)：
8.191-8.151(t,1h,j＝8.0hz),8.099-7.973(m,2h),7.862-7.841(d,1h,j＝8.4hz),7.242-7.175(m,2h),4.006(s,3h),1.643(s,6h)
实施例12
在氮气保护下，将化合物vi-a(w＝och3)(2g,4.7mmol)、dmap(4.6g,33.8mmol)和无水乙腈(20ml)加入反应瓶中,升温至内温40℃至50℃左右，开始缓慢滴加硫光气(1.6g,14.2mmol)，滴加完毕，40℃-60℃下反应24h，停止反应。加入乙醇4ml，缓慢滴加入1mhcl水溶液60ml，缓慢降温至0℃至10℃，抽滤、20ml蒸馏水洗滤饼，烘干滤饼得灰白色固体化合物vii(w＝och3)1.65g,收率75.0％。
实施例13
在氮气保护下，将化合物vi-a(w＝och3)(0.3g,0.71mmol)、dmap(0.69g,5.67mmol)和无水甲基乙基酮(3ml)加入反应瓶中,升温至内温40℃左右，开始缓慢滴加硫光气(0.29g,2.48mmol)，滴加完毕，40℃-60℃下反应24h，停止反应。加入1mhcl水溶液2ml和乙酸乙酯10ml萃取，分液、有机相浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝3:1柱层析得类白色固体化合物vii(w＝och3)0.172g,收率52.1％。
实施例14
在氮气保护下，将化合物vi-a(w＝och3)(0.3g,0.71mmol)、dmap(0.69g,5.67mmol)和无水乙酸乙酯(3ml)加入反应瓶中,升温至内温40℃左右，开始缓慢滴加硫光气(0.29g,2.48mmol)，滴加完毕，40℃-60℃下反应24h，停止反应。加入1mhcl水溶液2ml和乙酸乙酯10ml萃取，分液、有机相浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝3:1柱层析得类白色固体化合物vii(w＝och3)0.158g,收率47.9％。
实施例15
在氮气保护下，将化合物vi-a(w＝och3)(0.3g,0.71mmol)、dmap(0.69g,5.67mmol)和无水1,4-二氧六环(3ml)加入反应瓶中,升温至内温40℃左右，开始缓慢滴加硫光气(0.29g,2.48mmol)，滴加完毕，40℃-60℃下反应24h，停止反应。加入1mhcl水溶液2ml，加入乙酸乙酯10ml萃取，有机相浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝3:1柱层析得类白色固体化合物vii(w＝och3)0.212g,收率64.4％。
实施例16
在氮气保护下，将化合物vi-a(w＝och3)(2g,4.7mmol)、4-ppy(5.0g,33.8mmol)和无水乙腈(20ml)加入反应瓶中,升温至内温40℃至50℃左右，开始缓慢滴加硫光气(1.6g,14.2mmol)，滴加完毕，40℃-60℃下反应2h，停止反应。加入乙腈4ml，缓慢滴加入1mhcl水溶液60ml，缓慢降温至0℃至10℃，抽滤、20ml蒸馏水洗滤饼，烘干滤饼得灰白色固体化合物vii(w＝och3)1.85g,收率84.1％。
实施例17
在氮气保护下，将化合物vi-b(w＝nhch3)(0.2g,0.43mmol)、dmap(0.42g,3.45mmol)和无水乙腈(3ml)加入反应瓶中,升温至内温40℃左右，开始缓慢滴加硫光气(0.17g,1.51mmol)，滴加完毕，40℃-60℃下反应24h，停止反应。加入1mhcl水溶液2ml，加入乙酸乙酯10ml萃取，有机相浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝3:1柱层析得类白色固体化合物viii0.042g,收率19.1％。1h-nmr(400m,cdcl3)：
8.323-8.282(t,1h,j＝8.2hz),8.024-7.971(m,2h),7.863-7.838(dd,1h,j＝8.2hz,1.8hz),7.279-7.257(m,1h),7.193-7.159(dd,1h,j＝11.6hz,2.0hz),6.739(brs,1h),3.102-3.090(d,3h,j＝4.8hz),1.636(s,6h)
实施例18
氮气保护下，化合物vii(w＝och3)(0.20g,0.43mmol)加入到反应瓶中，加入1ml四氢呋喃，降温至-10℃左右，并滴加1ml40％甲胺水溶液，控制温度在0℃以下，加完后保持反应温度-10℃至0℃间搅拌10h，停止反应。加入1ml乙醇，浓缩至1ml，抽滤，并用异丙醇:水＝1:1混合溶液1ml润洗滤饼，60℃干燥得类白色固体0.17g，收率85.0％。
实施例19
在氮气保护下，将化合物vi-a(w＝och3)(0.3g,0.71mmol)、dmap(0.26g,2.13mmol)和无水乙腈(3ml)加入反应瓶中,冷却至内温-15℃至-20℃，开始缓慢滴加硫代氯甲酸苯酯(0.37g,2.13mmol)，滴加完毕，搅拌10min，加入三乙胺(0.57g,5.67mmol),内温-15℃至-20℃下搅拌10min，升温至25℃至30℃反应5h，停止反应。加入1mhcl水溶液10ml、乙酸乙酯20ml萃取，有机相浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝3:1柱层析得类白色固体化合物vii(w＝och3)0.02g,收率6.1％。