一种甲硝唑生产方法与流程

本发明涉及化学合成技术领域，特别涉及一种生产甲硝唑的方法。

背景技术：

甲硝唑又名灭滴灵、甲硝哒唑、甲硝基羟乙唑、灭滴唑等，化学名为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇（2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol），是硝基咪唑类合成抗菌药，具有广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，在临床应用十分广泛。

甲硝唑羟化合成化学反应式为c4h5n3o2+c2h4o→c6h9n3o3，反应时需要加入甲酸和硫酸作为催化剂，此种甲酸法工业化生产甲硝唑原料药存在的问题是，甲酸不参加产品反应，理论消耗应该为零，但该生产过程中的甲酸成为生产废水则产生大量的实际消耗，回收处理则困难较大，回收率低而成本较高。另外，采用常减压蒸馏和加入甲醇的方法，不能完全回收体系中添加的甲酸，有现有技术提出利用在甲硝唑羟化合成废水中进行酯化反应，加入醇类将甲酸衍生成甲酸酯类，然而常见的甲酸酯类如甲酸甲酯和甲酸乙酯通常都具有极其易燃易爆的特性，生产储存的要求都很高。另外，有现有技术采用添加甲酸当量1.05倍的甲醇来生成甲酸甲酯以回收甲酸，然而添加如此大量的甲醇实无必要。因而现有技术中生产甲硝唑的方法存在原料消耗量大而产品产率低，以及副产品难处理和对环境威胁较大的问题。

技术实现要素：

基于此，有必要针对上述提到的至少一个问题，提供一种甲硝唑生产方法。

一种甲硝唑生产方法，包括下列步骤：

羟化反应，将甲酸与浓硫酸混合制得混合酸，再将所述混合酸加入到放有2-甲基-5-硝基咪唑的羟化反应釜中并搅拌溶解，再加入环氧乙烷和浓硫酸，反应完成后生成羟化液；

将所述羟化液放入酯化釜，在所述羟化液中加入甲醇，充分进行酯化反应，以物质的量计，定义所述甲醇添加量m甲醇，所述羟化反应中甲酸添加量为m甲酸，则m甲醇=（0.75~0.95）m甲酸；

酯化反应完成后，将物料转移到蒸馏釜，进行常压蒸馏，蒸馏出甲酸甲酯并获得蒸馏釜底物；

将蒸馏出的甲酸甲酯在精馏塔中进行二级精馏处理，精馏塔顶得到蒸馏后甲酸甲酯，精馏塔塔底的产品液回送至所述酯化釜参与酯化反应；

将所述蒸馏后甲酸甲酯放入氨化反应釜，充入氨气进行反应，得氨化产物；将所述氨化产物放入脱轻塔进行脱轻处理获取到甲醇和脱轻残留物；对所述脱轻残留物进行脱醇和精馏，获取到甲酰胺；

将所述蒸馏釜底物经过中和分别获取到甲硝唑产品和中和母液；

在所述中和母液中加入硫酸并经结晶处理分别获得硫酸钠、甲酸钠和结晶残留物，将所述结晶残留物加入乙二醇回收釜，反应生成废渣，将所述废渣焚烧处理。

本发明提供的甲硝唑生产方法，通过对生产甲硝唑过程中产生的甲酸甲酯进行加氨气反应生成甲酰胺对甲酸进行回收，回收了大部分甲酸并生成甲酰胺产品。同时，对获取甲硝唑产品后的中和母液进行处理分离得到硫酸钠和甲酸钠，生产方法综合效益高，另外废物排出少，对环境影响小。

附图说明

图1为本发明一实施例中的甲硝唑生产方法的方法流程图；

图2为本发明一实施例中的甲硝唑生产方法的工艺流程图；

图3为本发明一实施例中的甲硝唑生产过程中中和母液的处理方法流程图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

需要说明的是，当元件被称为“固定于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者也可以存在居中的元件。当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或者可能同时存在居中元件。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明提供一种甲硝唑生产方法，如图1和图2所示，至少包括步骤s100~步骤s321：

步骤s100：羟化反应，将甲酸与浓硫酸混合制得混合酸，再将混合酸加入到放有2-甲基-5-硝基咪唑的羟化反应釜中并搅拌溶解，再加入环氧乙烷和浓硫酸，反应完成后生成羟化液。该羟化反应具体包括：在温度为40℃以下、质量分数为85%~90%的800~830重量份甲酸中加入510~550重量份浓硫酸制得混酸；将混酸加入到装有1400~1430重量份2-甲基-5-硝基咪唑的羟化反应釜中，搅拌升温至85~95℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温20~30分钟，加入820~850重量份环氧乙烷，160~190重量份浓硫酸，反应完成后生成羟化液。该过程中需将混酸加入到2-甲基-5-硝基咪唑中，而不采取将2-甲基-5-硝基咪唑加入到混酸的工艺顺序，是为了避免在反应过程中产生刺鼻气味，产生冲料以至于发生危险。另外，为使反应更平稳和充分，可通过分次添加的方式添加环氧乙烷和硫酸。

步骤s200：将羟化液放入酯化釜，在羟化液中加入甲醇，充分进行酯化反应，以物质的量计，定义甲醇添加量m甲醇，羟化反应中甲酸添加量为m甲酸，则m甲醇=（0.75~0.95）m甲酸。通过加入上述配方的甲醇，能够提高甲酸回收效率，最终甲酸回收率达到75-85%。

步骤s300：酯化反应完成后，将物料转移到蒸馏釜，进行常压蒸馏，蒸馏出甲酸甲酯并获得蒸馏釜底物。

步骤s310：将蒸馏出的甲酸甲酯在精馏塔中进行二级精馏处理，精馏塔顶得到蒸馏后甲酸甲酯，精馏塔塔底的产品液回送至酯化釜参与酯化反应。

步骤s311：将蒸馏后甲酸甲酯放入氨化反应釜，充入氨气进行反应，得氨化产物；将氨化产物放入脱轻塔进行脱轻处理获取到甲醇和脱轻残留物；对脱轻残留物进行脱醇和精馏，获取到甲酰胺。工业上甲酰胺的主要生产方法是用甲酸甲酯与氨反应合成甲酰胺，反应式为：

hcooch3+nh3→ch3oh+hconh2，

该反应无副反应，甲酸甲酯与氨接触后，在常温、常压下即可反应，通常温度控制在35～50℃，反应压力设置在0.05～0.5mpa。由于甲酰胺受热易分解，因而产物分离需在真空下进行，为了保证反应完全，并有利于产品分离，要求反应液中甲酸甲酯过量，因而确保甲酸甲酯的物质的量超过所述氨气的物质的量1～2％，将氨化产物放入脱轻塔进行脱轻处理获取到甲醇、甲酸甲酯和其他脱轻残留物，再对其他脱轻残留物进行脱醇和精馏，获取到甲酰胺。

步骤s320：将蒸馏釜底物经过中和分别获取到甲硝唑产品和中和母液。具体包括：

一中和，将蒸馏釜底物转入第一中和釜，调节ph值为2.0~3.0，降温至10~45℃结晶，结晶完成后固液分离得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。这些2-甲基-5-硝基咪唑可重新回收并添加到前述的羟化反应中再利用。

二中和，将所述一中和母液转入第二中和釜，控温35~45℃，调节ph值至10~10.5，在10~35℃结晶，结晶完成后固液分离，得到甲硝唑粗品和二中和母液。

精制，对甲硝唑粗品进行脱色、结晶和固液分离处理后得到离心母液和甲硝唑产品。优选的，将分离后得到的离心母液与蒸馏釜底物一起转入第一中和釜，重新投入生产，更加节省原材料，同时减少污染。

步骤s321：在中和母液中加入硫酸并经结晶处理分别获得硫酸钠、甲酸钠和结晶残留物，将结晶残留物加入乙二醇回收釜，反应生成废渣，将废渣焚烧处理。如图3所示，其中获得硫酸钠、甲酸钠和结晶残留物的步骤具体包括步骤s321a~步骤s321c：

步骤s321a：将中和母液的ph值调节至6~8，再进行双效浓缩处理得浓缩中和母液，其中一效温度为80~90℃，二效温度50~75℃，一效真空度为-0.04mpa~-0.05mpa，二效真空度为-0.085mpa~-0.095mpa。

步骤s321b：将所述浓缩中和母液转入结晶釜降温结晶，结晶时间3~6h，结晶温度0℃～10℃，得十水硫酸钠和结晶后母液。进一步的，将所述十水硫酸钠放入溶解槽，升温至成为溶液，对所述溶液进行三效蒸发处理，经浓缩和固液分离处理后得到元明粉成品；其中，一效蒸发温度为90～100℃，二效蒸发温度为65～75℃，三效蒸发温度为50～60℃，一效蒸发压力0.05～0.1mpa，二效蒸发压力-0.2mpa～-0.4mpa，三效蒸发压力-0.08mpa～-0.1pmpa。

步骤s321c：对所述结晶后母液进行二次结晶，控制结晶温度为-20℃～-5℃，得到甲酸钠和结晶残留物。

上述的甲硝唑合成过程中，投加了大量的甲酸和硫酸。一般理论认为，硫酸用作反应的溶剂和催化剂，而对于甲酸，行业内普遍认为其并未参与反应，经大量理论研究表明，甲酸的投加，主要有两个明显的作用：首先，第一个作用主要体现在原料投加的阶段中，作为溶剂存在，溶解难以溶解的原料2-甲基-5-硝基咪唑，保证原料的充分混合，以便于环氧乙烷和2-甲基-5-硝基咪唑充分接触、混合，达到均匀、快速反应的目的；其次，第二个作用主要体现在反应阶段中，作为一种反应原料存在，和反应初期生成的甲硝唑（2-甲基-5-硝基-1h-咪唑-1-乙醇）中的醇羟基发生酯化反应，生成酯，该反应过程中可以消耗一部分甲硝唑，使得甲硝唑羟化合成反应的平衡向收率提高的方向移动，甲酸和甲硝唑反应生成的甲硝唑甲酸酯，即在羟化反应完成后，体系中投加的甲酸，约有80%~90%游离在反应液中，10~20%的甲酸与甲硝唑生成了甲硝唑甲酸酯。后期在二中和阶段，在32%液碱作用下，可以分解为甲硝唑和甲酸钠，此种方法不会增加甲硝唑合成过程中的杂质，反而能够推动甲硝唑合成反应的进程。

通过大量的研究表明，甲醇的加入，只能回收游离甲酸，甲硝唑甲酸酯中的甲酸不能通过酯交换而被酯化为甲酸甲酯。因而，常减压蒸馏和加入甲醇的方法，不能完全回收体系中的甲酸。更重要的是，加入甲醇，只能回收游离甲酸。甲醇只需要加入甲酸对应量的95%以下就可以，加入过多的甲醇，如投加甲酸当量105%的甲醇，对甲酸的回收没有实际意义，只会增加生产成本。

以下是具体实施例：

实施例一：

将质量浓度为85%的甲酸810kg投入到配酸釜中，控温15℃边搅拌边加入98wt%浓硫酸540kg制得混酸。将上述混酸投入到装有2-甲基-5-硝基咪唑1410kg的羟化反应釜中，搅拌升温至90℃，2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温25分钟，再在300分钟内分多次交替共加入环氧乙烷840kg，98wt%浓硫酸180kg，具体为：第一次通入环氧乙烷135±0.5kg、硫酸30kg；第二次通入环氧乙烷135kg、硫酸66kg；第三次通入环氧乙烷180kg、硫酸45kg；第四次通入环氧乙烷210kg、硫酸39kg；第五次通入环氧乙烷180kg，维持温度在90℃左右，加毕，保温反应20min，反应完成后生成羟化液。

酯化反应：将羟化液转入一酯化釜，在其中加入甲醇431kg，充分进行酯化反应。酯化反应完成后，将物料转移到蒸馏釜，进行常压蒸馏，蒸馏出甲酸甲酯并同时获得蒸馏釜底物。将蒸馏出的甲酸甲酯在精馏塔中进行二级精馏处理，精馏塔顶得到蒸馏后甲酸甲酯，同时将精馏塔塔底的产品液回收，可回送至酯化釜参与下一轮酯化反应。将蒸馏后的甲酸甲酯放入氨化反应釜，充入氨气进行反应，得氨化产物，其中甲酸甲酯过量，其物质的量超过氨气的物质的量1%。将氨化产物放入脱轻塔进行脱轻处理获取到甲醇和脱轻残留物。对脱轻残留物进行脱醇和精馏，获取到甲酰胺。

甲硝唑生产，将蒸馏釜底物经过中和分别获取到甲硝唑产品和中和母液。具体包括：

一中和：将先前步骤得到的蒸馏釜底物和上一轮生产中剩余的离心母液转入第一中和釜，滴加32wt%氢氧化钠溶液至ph为2.6，降温至20℃结晶，结晶完成后离心得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。

二中和：将一中和母液转入第二中和釜，控制温度在41℃，滴加35wt%氢氧化钠溶液中和至ph为10.3，在25℃结晶50分钟，结晶完成后离心，得到甲硝唑粗品和二中和母液。

精制：在精制釜中依次加入纯化水、甲硝唑粗品和活性炭，其中，纯化水、甲硝唑粗品和活性炭的质量比为1700：400：1.2。脱色60分钟后，压滤，压滤液转入至结晶罐，控温25℃，搅拌结晶，待结晶完成后，离心得到离心母液和甲硝唑固体，甲硝唑固体烘干得到甲硝唑产品，收率为72.4%，纯度为99.8%。此处离心母液可转入第一中和釜，进入第二轮甲硝唑生产。

中和母液处理，将上述的中和母液，也即二中和母液的ph值调节至6，再进行双效浓缩处理得浓缩中和母液，其中一效温度为90℃，二效温度50℃，一效真空度为-0.04mpa，二效真空度为-0.085mpa；将浓缩中和母液转入结晶釜降温结晶，结晶时间3h，结晶温度0℃，得十水硫酸钠和结晶后母液。再对结晶后母液进行二次结晶，控制结晶温度为-20℃，得到甲酸钠和结晶残留物。将结晶残留物加入乙二醇回收釜，反应生成废渣，并将废渣焚烧处理。将十水硫酸钠放入溶解槽，升温至45℃成为溶液，对该溶液进行三效蒸发处理，经浓缩和固液分离处理后得到元明粉成品，其中，一效蒸发温度为90℃，二效蒸发温度为65℃，三效蒸发温度为50℃，一效蒸发压力0.05mpa，二效蒸发压力-0.2mpa，三效蒸发压力-0.08mpa。

经此工艺处理，每获取1吨纯度为99.8%的甲硝唑，需使用质量浓度为85%的甲酸1.2吨，液碱2.7吨，获取到甲酰胺0.8吨，元明粉1.45吨，甲酸钠0.27吨，折算后甲酸回收率76%。经过对废水的处理，降低了液碱的消耗，由原先的5.3吨下降至2.7吨。

实施例二：

将质量浓度为90%的甲酸800kg投入到配酸釜中，控温35℃边搅拌边加入98wt%浓硫酸510kg制得混酸。将上述混酸投入到装有2-甲基-5-硝基咪唑1400kg的羟化反应釜中，搅拌升温至85℃，2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温20分钟，再在300分钟内分多次交替共加入环氧乙烷820kg，98wt%浓硫酸160kg，反应完成后生成羟化液。

酯化反应：将羟化液转入一酯化釜，在其中加入甲醇376kg，充分进行酯化反应。酯化反应完成后，将物料转移到蒸馏釜，进行常压蒸馏，蒸馏出甲酸甲酯并同时获得蒸馏釜底物。将蒸馏出的甲酸甲酯在精馏塔中进行二级精馏处理，精馏塔顶得到蒸馏后甲酸甲酯，同时将精馏塔塔底的产品液回收，可回送至酯化釜参与下一轮酯化反应。将蒸馏后的甲酸甲酯放入氨化反应釜，充入氨气进行反应，得氨化产物，其中甲酸甲酯过量，其物质的量超过氨气的物质的量2%。将氨化产物放入脱轻塔进行脱轻处理获取到甲醇和脱轻残留物。对脱轻残留物进行脱醇和精馏，获取到甲酰胺。

甲硝唑生产，将蒸馏釜底物经过中和分别获取到甲硝唑产品和中和母液。具体包括：

一中和：将先前步骤得到的蒸馏釜底物和上一轮生产中剩余的离心母液转入第一中和釜，滴加32wt%氢氧化钠溶液至ph为2.0，降温至10℃结晶，结晶完成后离心得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。

二中和：将一中和母液转入第二中和釜，控制温度在35℃，滴加35wt%氢氧化钠溶液中和至ph为10，在10℃结晶50分钟，结晶完成后离心，得到甲硝唑粗品和二中和母液。

精制：在精制釜中依次加入纯化水、甲硝唑粗品和活性炭，其中，纯化水、甲硝唑粗品和活性炭的质量比为1700：400：1.2。脱色60分钟后，压滤，压滤液转入至结晶罐，控温25℃，搅拌结晶，待结晶完成后，离心得到离心母液和甲硝唑固体，甲硝唑固体烘干得到甲硝唑产品，收率为74%，[待确认，是否可以使用这一数值]纯度为99.85%。此处离心母液可转入第一中和釜，进入第二轮甲硝唑生产。

中和母液处理，将上述的中和母液，也即二中和母液的ph值调节至8，再进行双效浓缩处理得浓缩中和母液，其中一效温度为80℃，二效温度75℃，一效真空度为-0.05mpa，二效真空度为-0.095mpa；将浓缩中和母液转入结晶釜降温结晶，结晶时间3h，结晶温度10℃，得十水硫酸钠和结晶后母液。再对结晶后母液进行二次结晶，控制结晶温度为-5℃，得到甲酸钠和结晶残留物。将结晶残留物加入乙二醇回收釜，反应生成废渣，并将废渣焚烧处理。将十水硫酸钠放入溶解槽，升温至50℃成为溶液，对该溶液进行三效蒸发处理，经浓缩和固液分离处理后得到元明粉成品，其中，一效蒸发温度为100℃，二效蒸发温度为75℃，三效蒸发温度为50℃，一效蒸发压力0.1mpa，二效蒸发压力-0.4mpa，三效蒸发压力-0.1mpa。

经此工艺处理，每获取1吨纯度为99.85%的甲硝唑，需使用质量浓度为85%的甲酸1.2吨，液碱2.8吨，获取到甲酰胺0.75吨，元明粉1.5吨，甲酸钠0.20吨，折算后甲酸回收率约为75%。经过对废水的处理，降低了液碱的消耗，由原先的5.3吨下降至2.8吨。

实施例三：

将质量浓度为85%的甲酸830kg投入到配酸釜中，控温40℃边搅拌边加入98wt%浓硫酸550kg制得混酸。将上述混酸投入到装有2-甲基-5-硝基咪唑1430kg的羟化反应釜中，搅拌升温至95℃，2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温30分钟，再在300分钟内分多次交替共加入环氧乙烷850kg，98wt%浓硫酸190kg，反应完成后生成羟化液。

酯化反应：将羟化液转入一酯化釜，在其中加入甲醇466kg，充分进行酯化反应。酯化反应完成后，将物料转移到蒸馏釜，进行常压蒸馏，蒸馏出甲酸甲酯并同时获得蒸馏釜底物。将蒸馏出的甲酸甲酯在精馏塔中进行二级精馏处理，精馏塔顶得到蒸馏后甲酸甲酯，同时将精馏塔塔底的产品液回收，可回送至酯化釜参与下一轮酯化反应。将蒸馏后的甲酸甲酯放入氨化反应釜，充入氨气进行反应，得氨化产物，其中甲酸甲酯过量，其物质的量超过氨气的物质的量1.5%。将氨化产物放入脱轻塔进行脱轻处理获取到甲醇和脱轻残留物。对脱轻残留物进行脱醇和精馏，获取到甲酰胺。

甲硝唑生产，将蒸馏釜底物经过中和分别获取到甲硝唑产品和中和母液。具体包括：

一中和：将先前步骤得到的蒸馏釜底物和上一轮生产中剩余的离心母液转入第一中和釜，滴加32wt%氢氧化钠溶液至ph为2.4，降温至45℃结晶，结晶完成后离心得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。

二中和：将一中和母液转入第二中和釜，控制温度在45℃，滴加35wt%氢氧化钠溶液中和至ph为10.5，在35℃结晶50分钟，结晶完成后离心，得到甲硝唑粗品和二中和母液。

精制：在精制釜中依次加入纯化水、甲硝唑粗品和活性炭，其中，纯化水、甲硝唑粗品和活性炭的质量比为1700：400：1.2。脱色60分钟后，压滤，压滤液转入至结晶罐，控温25℃，搅拌结晶，待结晶完成后，离心得到离心母液和甲硝唑固体，甲硝唑固体烘干得到甲硝唑产品，收率为80%，纯度为99.8%。此处离心母液可转入第一中和釜，进入第二轮甲硝唑生产。

中和母液处理，将上述的中和母液，也即二中和母液的ph值调节至7，再进行双效浓缩处理得浓缩中和母液，其中一效温度为85℃，二效温度65℃，一效真空度为-0.045mpa，二效真空度为-0.090mpa；将浓缩中和母液转入结晶釜降温结晶，结晶时间5h，结晶温度5℃，得十水硫酸钠和结晶后母液。再对结晶后母液进行二次结晶，控制结晶温度为-15℃，得到甲酸钠和结晶残留物。将结晶残留物加入乙二醇回收釜，反应生成废渣，并将废渣焚烧处理。将十水硫酸钠放入溶解槽，升温至50℃成为溶液，对该溶液进行三效蒸发处理，经浓缩和固液分离处理后得到元明粉成品，其中，一效蒸发温度为95℃，二效蒸发温度为70℃，三效蒸发温度为55℃，一效蒸发压力0.08mpa，二效蒸发压力-0.3mpa，三效蒸发压力-0.09mpa。

经此工艺处理，每获取1吨纯度为99.8%的甲硝唑，需使用质量浓度为85%的甲酸1.2吨，液碱2.9吨，获取到甲酰胺0.85吨，元明粉1.4吨，甲酸钠0.35吨，折算后甲酸回收率约为75%。经过对废水的处理，降低了液碱的消耗，由原先的5.3吨下降至2.9吨。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。