本发明属于精细化工产品制备领域，具体涉及一种1h-咪唑-4-甲腈的制备方法。
背景技术：
1h-咪唑-4-甲腈是非常重要的医药中间体，到目前为止，仅在us2009/101921234a中揭示其制备方法：4-咪唑甲酸酯，浓氨水和氯化铵反应形成4-酰胺咪唑，4-酰胺咪唑与氰化剂反应形成1h-咪唑-4-甲腈，但其原料不易获得，价格昂贵，不适合工业化生产。我公司为了适应市场需求，研究开发一种原料易得，工业化过程简单，成本较低的1h-咪唑-4-甲腈的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种原料易得，工业化过程简单，成本较低的1h-咪唑-4-甲腈的制备方法。采用如下技术方案：
一种1h-咪唑-4-甲腈的制备方法，所述方法包括如下步骤：
①氧化反应：4-羟甲基咪唑经氧化反应制得1h-咪唑-4-甲醛；
②肟化反应：步骤①制备的1h-咪唑-4-甲醛经肟化反应制得4-甲肟基咪唑；
③脱水反应：步骤②制备的4-甲肟基咪唑经脱水反应制得1h-咪唑-4-甲腈。
本发明的反应路线如下：
本发明所述氧化反应为，有机物反应时引入氧或脱去氢的反应。
本发明所述肟化反应是指含有羰基的化合物，如醛类，与羟胺作用而生成含有c＝noh基的化合物的反应，肟化反应式：r2c＝o+nh2oh→r2c＝noh+h2o，产物通式为rr'c＝noh。
本发明所述脱水反应指有水分子析出的反应过程。
优选地，所述氧化反应步骤如下：向溶有4-羟甲基咪唑的溶剂中加入二氧化锰，40～70℃条件下氧化反应，制得1h-咪唑-4-甲醛，经过滤除去锰泥，得1h-咪唑-4-甲醛溶液。
本发明所述的锰泥为三氧化二锰和二氧化锰的混合物，即未反应完全的二氧化锰和二氧化锰经氧化反应生成的三氧化二锰。
优选地，所述肟化反应步骤如下：将步骤①制得的1h-咪唑-4-甲醛溶液中分批加入盐酸羟胺，25～60℃条件下肟化反应，制得4-甲肟基咪唑溶液，经脱溶得4-甲肟基咪唑。
本发明中将步骤①氧化反应制得的1h-咪唑-4-甲醛溶液中分批加入盐酸羟胺，是步骤①氧化反应结束后不需要脱溶，直接加入盐酸羟胺进行步骤②肟化反应，即步骤①氧化反应所用溶剂即为步骤②的反应肟化的溶剂，不需要再另外往反应体系中添加溶剂。
优选地，所述肟化反应步骤如下：将步骤①制得的1h-咪唑-4-甲醛溶液，减压蒸馏步骤①所用溶剂，再次加入溶剂，所述1h-咪唑-4-甲醛与溶剂的质量比为1：3～5，所述溶剂为吡啶或乙醇，分批加入盐酸羟胺，25～60℃条件下肟化反应，制得4-甲肟基咪唑溶液，经脱溶得4-甲肟基咪唑。
本发明在肟化反应与氧化反应所用溶剂，也可以是不相同的。当溶剂不同时，在肟化反应阶段需要先将氧化反应中所用溶剂减压蒸馏除掉后，再加入另一种溶剂，其中1h-咪唑-4-甲醛与溶剂的质量比为1：3～5。
本发明所述的脱溶步骤为蒸馏溶剂，是步骤①和步骤②可以共用的同一种溶剂，步骤①和步骤②也可以用不同种溶剂，所述溶剂为甲醇、吡啶或乙醇。
优选地，所述脱水反应步骤如下：将步骤②制得的4-甲肟基咪唑溶于乙酸酐中，升温到80～110℃，脱水反应生成1h-咪唑-4-甲腈。
优选地，所述氧化反应反应条件：4-羟甲基咪唑、二氧化锰的摩尔比为1:3～5.6，4-羟甲基咪唑与溶剂的质量比为1：3～5，所述溶剂为甲醇、吡啶或乙醇，反应6～12小时。
优选地，所述肟化反应反应条件：1h-咪唑-4-甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1：1.05～1.2，反应0.5～2小时。
优选地，所述脱水反应反应条件：4-甲肟基咪唑与乙酸酐的摩尔比为1：2.0～3.0，反应1～2小时。
优选地，所述氧化反应、肟化反应各反应步骤结束后所得产物，经过过滤锰泥或蒸馏溶剂处理后，不需要进一步提纯直接作为下一步骤的反应物直至反应到工艺流程结束。
本发明所述各反应步骤结束后所得产物不需要提纯直接作为下一步骤的反应物是指4-羟甲基咪唑经氧化反应制得1h-咪唑-4-甲醛，1h-咪唑-4-甲醛过滤锰泥后不需要进一步提纯直接作为反应物经肟化反应制得4-甲肟基咪唑，4-甲肟基咪唑脱溶后不需要进一步提纯直接作为反应物经脱水反应制得1h-咪唑-4-甲腈。
本发明所述氧化反应、肟化反应各反应步骤结束后所得产物不需要提纯直接作为下一步骤的反应物直至反应到工艺流程结束，生产的产品可以达到纯度高(≥97％)，三步总收率高(74％)的效果，满足生产需要和产品要求。
本发明也可在氧化反应、肟化反应、脱水反应各反应步骤后增加产物提纯的步骤，也可达到好的技术效果，所述各反应步骤结束后产物提纯的步骤，如分液、洗涤、过滤、干燥等，均为本领域常规操作，为技术人员所熟知，在此不做赘述。
本发明的有益效果为：相比于现有技术，本发明提出了一条由4-羟甲基咪唑为原料合成1h-咪唑-4-甲腈的完整工艺路线，克服了现有技术中原料不易获得，价格昂贵，不适合工业化生产等缺陷。本发明提供的方法原料易得，国内均可采购，工艺简单，操作方便，产品纯度高(≥97％)，成本低，并且安全、高效、节能、降耗，从而更适用于工业大规模生产。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明实施例所用主要仪器及型号：气-质联用仪，agilent7890a/5975c型和核磁共振仪，bruckeram-400型。
实施例1
①1h-咪唑-4-甲醛的制备，步骤如下：
在500ml四口瓶中，依次加入25.1g(0.254mol)4-羟甲基咪唑和125.5g甲醇，4-羟甲基咪唑和甲醇的质量比为1:5，搅拌均匀，于室温加入66.3g(0.762mol)二氧化锰，4-羟甲基咪唑、二氧化锰的摩尔比为1:3，加料完毕，升温至70℃反应6小时，然后将反应液降温到25℃，过滤除去锰泥，滤液为1h-咪唑-4-甲醛反应液(0.229mol)，收率90％，直接合成下一步。
②4-甲肟基咪唑的制备，步骤如下：
将步骤①所得1h-咪唑-4-甲醛反应液(0.229mol)搅拌降温到25℃，缓慢加入盐酸羟胺19.1g(0.275mol)，1h-咪唑-4-甲醛、盐酸羟胺的摩尔比为1：1.2，控制温度30℃，室温保温2小时，经脱溶，得粘稠状釜液4-甲肟基咪唑(0.227mol)，收率99％，直接合成下一步。
③1h-咪唑-4-甲腈的制备，步骤如下：
将②步骤得粘稠状釜液4-甲肟基咪唑(0.227mol)，加入乙酸酐69.5g(0.681mol)，所述脱水反应反应条件：4-甲肟基咪唑、乙酸酐的摩尔比为1：3，升温到100℃，保温反应1小时，减压蒸馏乙酸酐，蒸馏结束后，控制温度≤30℃滴加25％的氢氧化钠水溶液调ph值为8.0，然后加入乙酸乙酯萃取两次，萃取层合并再加入25％的氯化钠水溶液洗涤两次，洗涤后得油层减压蒸馏乙酸乙酯，再加入甲苯脱水，脱水完成后甲苯中就有大量固体析出，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得17.6g1h-咪唑-4-甲腈含量97％，收率81％。
实施例2
其余步骤同实施例1，4-甲肟基咪唑的制备如下：
②4-甲肟基咪唑的制备，步骤如下：
将①步骤(0.229mol)1h-咪唑-4-甲醛反应液减压蒸馏甲醇，加入吡啶110g搅拌降温到25℃，1h-咪唑-4-甲醛与吡啶的质量比为1：5，缓慢加入盐酸羟胺19.1g(0.275mol)，1h-咪唑-4-甲醛、盐酸羟胺的摩尔比为1：1.2，控制温度55℃，加入完毕室温保温2小时，经脱溶蒸馏吡啶，得粘稠状釜液4-甲肟基咪唑(0.227mol)，收率99％，直接合成下一步。
实施例3
①1h-咪唑-4-甲醛的制备，步骤如下：
在500ml四口瓶中，依次加入25.1g(0.254mol)4-羟甲基咪唑和125.5g甲醇，4-羟甲基咪唑和甲醇的质量比为1:5，搅拌均匀，于室温加入123.7g(1.422mol)二氧化锰，4-羟甲基咪唑、二氧化锰的摩尔比为1:5.6，加料完毕，升温至40℃反应6小时，然后将反应液降温到25℃，过滤除去锰泥，滤液为1h-咪唑-4-甲醛反应液(0.229mol)，收率92％，直接合成下一步。
其余步骤同实施例1。
实施例4
①1h-咪唑-4-甲醛的制备，步骤如下：
在500ml四口瓶中，依次加入25.1g(0.254mol)4-羟甲基咪唑和125.5g甲醇，4-羟甲基咪唑和甲醇的质量比为1:5，搅拌均匀，于室温加入77.3g(0.889mol)二氧化锰，4-羟甲基咪唑、二氧化锰的摩尔比为1:3.5，加料完毕，升温至60℃反应8小时，然后将反应液降温到25℃，过滤除去锰泥，滤液为1h-咪唑-4-甲醛反应液(0.229mol)，收率91％，直接合成下一步。
其余步骤同实施例1。