一种手性诱导高效制备含R-/S-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯的新方法与流程

本发明涉及手性有机膦酸酯类化合物的应用催化合成领域，具体地说涉及一种以手性p(o)-h化合物与4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物高立体选择性发生1,6-加成反应制备含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯类衍生物的制备方法。

背景技术：

r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯是一类重要的有机中间体。它们在手性药物、抗癌制剂、高效阻燃剂以及手性催化剂配体的制备等方面有着广泛应用。在各种不同配位的有机磷化合物中，一、二及六配位化合物的研究是最新才开始的工作，它们作为有机合成砌块的工艺尚未成熟。目前有机磷试剂主要局限于三、四、五配位磷化合物，特别是三四配位化合物在进行有机合成或磷酸酯功能化修饰时有着广泛的应用。

五配位磷试剂在磷酰化反应过程中最终都转化成四配位的磷化合物，特别是含有高健能的磷酰基（p=o）的四配位磷化合物。三四配位磷试剂，主要是四配位磷试剂，在反应过程中，往往又以五配位磷化合物作为中间体或过渡态，正是由于这种不同配位数化合物之间的相互转化，才使有机磷试剂在有机合成中得以广泛应用，成为有机磷化学，特别是有机合成化学的重要组成部分。

目前文献已报道的合成二芳基甲基取代有机膦酸酯的方法主要包括：（1）friedel-crafts反应：利用含p(o)-h或p(o)-x类化合物与1,1-二芳基取代醇（烃）类化合物在三氯化铁的催化下发生偶联反应；（2）亲核偶联反应：采用p(o)-h类化合物在过渡金属（铁、铜、镍、钯等）与碱等试剂的存在下催化其与1,1-二芳基取代卤代烃的交叉偶联反应；（3）芳基化反应：利用含α-苄基取代的有机膦酸酯类化合物与卤代芳香烃在过渡金属的催化下发生交叉偶联反应；（4）1,6-加成反应：利用p(o)-h化合物和4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物在卡宾特殊配体或过渡金属的催化下发生对应的1,6-加成反应：利用p(o)-or类化合物在血管紧张素催化条件下和亲核试剂醇进行交叉偶联反应；（5）arbuzov反应：利用亚磷酸三烷基酯作为亲核试剂与卤代烷作用制备二芳基甲基取代有机磷酸酯。但是，目前关于含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯化合物的合成方法还没有报道，且上述方法一般都采用对空气敏感的试剂（p(or)3化合物、磷酰氯等）、特殊配体（二茂铁配体、卡宾配体等）和过渡金属催化剂（铁、铜、镍、钯等），而且还存在着实验步骤繁琐、催化剂昂贵且难以回收利用、反应条件苛刻、底物适用性交叉、产率较低以及对环境的污染较大等缺陷。

迄今为止，含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯类化合物的高效合成存在着原料质量、生产的安全性（亚磷酸三烷基酯以及磷酰氯等化合物具有较强的腐蚀性）、手性拆分难度大以及产品的稳定性及纯度等几个方面的难题，合成技术难度较大，目前只有美、日等国的几家公司在生产，而我国高端手性有机膦酸酯产品目前的情况主要是依靠于进口。

针对现有的手性有机膦酸酯合成工艺的不足，业界正着力于利用廉价催化剂高效催化研制由稳定、廉价易得的手性p(o)-h化合物作为磷酰化试剂合成对应的含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯类化合物的新方法。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种由廉价易得的手性p(o)-h化合物与4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物作为原料进行1,6-加成反应，利用磷手性中心高立体选择性地诱导手性季碳形成的新方法，以克服现有技术中的上述缺陷。

本发明的一个目的提供一种由廉价易得的手性p(o)-h化合物与4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物高立体选择性地合成对应的含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯类化合物的新方法，具体反应式如下：

（i）

其特征在于，包含下述步骤：

取反应量的手性p(o)-h化合物、4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、催化剂和有机溶剂在氮气条件下置于反应容器中进行混合，在搅拌下于25~100℃下反应6~12小时，即制得相应的含不同取代官能团的r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯类衍生物。所制得r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯化合物（a与b）可利用柱层析色谱分离法（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=2:1~5:1）实现分离提纯；

其中，

r¹是苯基、2,4,6-三甲基苯基、苄基；

r²是薄荷醇基；

ar是苯基、4-溴苯基、4-苄氧基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基。

上述由手性p(o)-h化合物与4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物高立体选择性合成含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯类化合物的方法中，手性p(o)-h化合物是选自(rp)-苯基膦酸薄荷醇酯、(rp)-2,4,6-三甲基苯基膦酸薄荷醇酯、(rp)-苄基膦酸薄荷醇酯。

上述由手性p(o)-h化合物与4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物高立体选择性合成含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯类化合物的方法中，所述4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物是选自选自4-苯基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、4-(4-溴苯基)亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、4-(4-苄氧基苯基)亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、4-(4-甲基苯基)亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、4-(4-叔丁基苯基)亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮。

上述由手性p(o)-h化合物与4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物高立体选择性合成含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯类化合物的方法中，所述有机溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、二氧六环、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺。

上述由手性p(o)-h化合物与4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物高立体选择性合成含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯类化合物的方法中，所述催化剂是选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、氢氧化钠、三乙胺、n,n-二甲基苯胺。

上述由手性p(o)-h化合物与4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物高立体选择性合成含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯类化合物的方法中，所述p(o)-h化合物与4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物的摩尔比为1：[1.0~1.2]；所述p(o)-h化合物与催化剂的摩尔比为1：[0.01~0.2]。

本发明所提供由手性p(o)-h化合物和4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物高立体选择性地合成含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯类化合物的方法，反应过程温和易控制。在获得较高产率和100%立体选择性的同时，该方法简单易行，避免了传统手性化合物合成过程中的手性拆分的方法，而且所用催化剂廉价易得，制备简单、具有良好的工业应用前景。

【具体实施方式】

下面结合本发明的实施例对本发明做进一步说明：

一、测试与分析

本发明下述实施例中反应产物的结构分析采用agilent公司生产的配置hp-5ms毛细管色谱柱(30m×0.45mm×0.8μm)的气相-质谱仪联用仪gc/ms(6890n/5973n)以及bruker公司生产的brukeravance-iii500核磁共振分析仪。目标产物选择性和产率则采用由bruker公司生产的brukeravance-iii500核磁共振分析仪进行分析。

二、实施例

实施例1

将140mg(0.5mmol)的(rp)-苯基膦酸薄荷醇酯、176.4mg(0.6mmol)的4-苯基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、0.1mmol的催化剂(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、氢氧化钠、三乙胺、n,n-二甲基苯胺)与1.0ml乙腈在氮气环境下加入schlenk管里，于80^oc搅拌反应12小时。通过³¹pnmr核磁产率检测分析，在碳酸铯作为催化剂时，该1,6-加成反应的产率能达到89%的产率，其中rp-(-)-薄荷醇基-((r)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(苯基)甲基)-苯基膦酸酯的产率为46%，rp-(-)-薄荷醇基-((s)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(苯基)甲基)-苯基膦酸酯为43%。

实施例2

将140mg(0.5mmol)的(rp)-苯基膦酸薄荷醇酯、176.4mg(0.6mmol)的4-苯基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、碳酸铯(0.005mmol,0.01mmol,0.025mmol,0.05mmol,0.1mmol,)与1.0ml乙腈在氮气环境下加入schlenk管里，于80^oc搅拌反应12小时。通过³¹pnmr核磁产率检测分析，当碳酸铯的用量为0.05mmol时，该1,6-加成反应的产率能达到88%的产率，其中rp-(-)-薄荷醇基-((r)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(苯基)甲基)-苯基膦酸酯的产率为46%，rp-(-)-薄荷醇基-((s)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(苯基)甲基)-苯基膦酸酯为42%。

实施例3

将140mg(0.5mmol)的(rp)-苯基膦酸薄荷醇酯、176.4mg(0.6mmol)的4-苯基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、0.05mmol碳酸铯与1.0ml有机溶剂（二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、二氧六环、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺）在氮气环境下加入schlenk管里，于80^oc搅拌反应12小时。通过³¹pnmr核磁产率检测分析，当所选用有机溶剂为乙腈时，该1,6-加成反应的产率能达到88%的产率，其中rp-(-)-薄荷醇基-((r)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(苯基)甲基)-苯基膦酸酯的产率为46%，rp-(-)-薄荷醇基-((s)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(苯基)甲基)-苯基膦酸酯为42%。

实施例4

将140mg(0.5mmol)的(rp)-苯基膦酸薄荷醇酯、4-苯基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮(0.5mmol,0.55mmol,0.6mmol)、0.05mmol碳酸铯与1.0ml乙腈在氮气环境下加入schlenk管里，于80^oc搅拌反应12小时。通过³¹pnmr核磁产率检测分析，当所选用4-苯基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮的用量为0.5mmol时，该1,6-加成反应的产率能达到88%的产率，其中rp-(-)-薄荷醇基-((r)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(苯基)甲基)-苯基膦酸酯的产率为46%，rp-(-)-薄荷醇基-((s)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(苯基)甲基)-苯基膦酸酯为42%。

实施例5

将140mg(0.5mmol)的(rp)-苯基膦酸薄荷醇酯、154mg(0.5mmol)的4-(4-甲基苯基)亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、0.05mmol碳酸铯与1.0ml乙腈在氮气环境下加入schlenk管里，于80^oc搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，该1,6-加成反应的产率能达到69%的产率，其中rp-(-)-薄荷醇基-((r)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(4-甲基苯基)甲基)-苯基膦酸酯的产率为37%，rp-(-)-薄荷醇基-((s)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(4-甲基苯基)甲基)-苯基膦酸酯为32%。

实施例6

将140mg(0.5mmol)的(rp)-苯基膦酸薄荷醇酯、175mg(0.5mmol)的4-(4-叔丁基苯基)亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、0.05mmol碳酸铯与1.0ml乙腈在氮气环境下加入schlenk管里，于80^oc搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，该1,6-加成反应的产率能达到76%的产率，其中rp-(-)-薄荷醇基-((r)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(4-叔丁基苯基)甲基)-苯基膦酸酯的产率为41%，rp-(-)-薄荷醇基-((s)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(4-叔丁基苯基)甲基)-苯基膦酸酯为35%。

实施例7

将140mg(0.5mmol)的(rp)-2,4,6-三甲基苯基膦酸薄荷醇酯、147mg(0.5mmol)的4-(苯基)亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、0.05mmol碳酸铯与1.0ml乙腈在氮气环境下加入schlenk管里，于80^oc搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，该1,6-加成反应的产率能达到80%的产率，其中rp-(-)-薄荷醇基-((r)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(4-叔丁基苯基)甲基)-2,4,6-三甲基苯基膦酸酯的产率为58%，rp-(-)-薄荷醇基-((s)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(4-叔丁基苯基)甲基)-2,4,6-三甲基苯基膦酸酯为22%。

实施例8

将147mg(0.5mmol)的(rp)-苄基膦酸薄荷醇酯、147mg(0.5mmol)的4-(苯基)亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、0.05mmol碳酸铯与1.0ml乙腈在氮气环境下加入schlenk管里，于80^oc搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，该1,6-加成反应的产率能达到85%的产率，其中sp-(-)-薄荷醇基-((r)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(苯基)甲基)–苄基膦酸酯的产率为44%，sp-(-)-薄荷醇基-((s)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(苯基)甲基)–苄基膦酸酯为41%。

实施例9

将147mg(0.5mmol)的(rp)-苄基膦酸薄荷醇酯、186mg(0.5mmol)的4-(4-溴苯基)亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、0.05mmol碳酸铯与1.0ml乙腈在氮气环境下加入schlenk管里，于80^oc搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，该1,6-加成反应的产率能达到76%的产率，其中sp-(-)-薄荷醇基-((r)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(4-溴苯基)甲基)–苄基膦酸酯的产率为39%，sp-(-)-薄荷醇基-((s)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(4-溴苯基)甲基)–苄基膦酸酯为37%。

实施例10

将147mg(0.5mmol)的(rp)-苄基膦酸薄荷醇酯、200mg(0.5mmol)的4-(4-苄氧基苯基)亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮、0.05mmol碳酸铯与1.0ml乙腈在氮气环境下加入schlenk管里，于80^oc搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，该1,6-加成反应的产率能达到83%的产率，其中sp-(-)-薄荷醇基-((r)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(4-苄氧基苯基)甲基)–苄基膦酸酯的产率为40%，sp-(-)-薄荷醇基-((s)-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)(4-苄氧基苯基)甲基)–苄基膦酸酯为43%。

由上述实施例可以看出，本发明所采用的利用手性p(o)-oh化合物与4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮类化合物高立体选择性地合成含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯类化合物的方法具有反应条件温和、催化剂廉价易得以及制备简单等优点。此外，该方法还具有底物适用性广、高产率、高立体选择性(100%)以及不需要利用化学手性拆分等优点，提供了一种高效合成含不同取代官能团的手性有机磷酸酯类衍生物的方法。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。