一种维奈妥拉的制备方法及其产品与流程

本发明涉及医药领域，特别涉及一种维奈妥拉的制备方法及其产品。

背景技术：

维奈妥拉化学名为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺，是第一个靶向b细胞淋巴瘤因子2(bcl-2)的选择性抑制药。白血病患者细胞中的b细胞淋巴瘤因子2(b-celllymphoma-2，bcl-2)可促进癌细胞生长，在b淋巴细胞和其他b细胞恶性肿瘤中常过度表达，于2016年4月11日被fda批准上市，用于慢性淋巴细胞白血病。

维奈妥拉合成报道的路线很多，但现有的技术中，各条合成路线都会得到相同的中间体2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，直接与3-硝基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺经过缩合反应得到维奈妥拉。合成路线如下：

然而，这种合成方式的缺陷是：3-硝基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺中有两个氨基，磺酰胺由于磺酰基的吸电子作用导致磺酰氨中的氨基活性降低，而芳香胺虽然是仲胺有一定的空间效应，但仍有一定活性，缩合反应时芳香胺会发生反应生产副产物：

导致目标产物收率降低、且杂质含量较多，分离纯化困难，需要多次精制才能制得符合质量要求的产品，增加企业生产成本。因此，亟需一种新的维奈妥拉制备方法。

技术实现要素：

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种维奈妥拉的制备方法，其工艺条件温和、操作便捷、简单，适合于工业化大规模生产。采用本发明制备方法得到的维奈妥拉纯度达到99.5％以上，单个杂质小于0.1％。

本发明制备方法的合成方程式如下：

本发明的技术方案是：一种维奈妥拉的制备方法，所述维奈妥拉为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅰ)，采用以下步骤制得：

1)将2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(ⅱ)、4-二甲氨基吡啶和3-硝基-4-氟苯磺酰胺/3-硝基-4-氯苯磺酰胺溶于溶剂中，加入缩合剂和活化剂进行缩合反应，反应完毕后，分离、纯化得到4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氟苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺/4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氯苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅲ)；

2)将步骤1)所得4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氟苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺/4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氯苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅲ)与四氢吡喃-4-甲胺溶于溶剂中，加入缚酸剂进行取代反应，反应完毕后进行分离、精制得到4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅰ)。

所述维奈妥拉的结构如式ⅰ所示：

步骤1)所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或四氢呋喃中的任一种或几种混合；所述缩合剂为n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc.hcl)；所述活化剂为4-二甲氨基吡啶(dmap)、1-羟基苯并三氮唑(hobt)、n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)、五氟苯酚(pfp-oh)；2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(ⅱ)、3-硝基-4-氟苯磺酰胺/3-硝基-4-氯苯磺酰胺、缩合剂、活化剂之间的摩尔比为1：1～3：1.1～3：1.2～3。

步骤1)缩合反应的反应温度为0-40℃，反应时间为6-24h。

步骤1)4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氟苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺/4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氯苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅲ)的合成方程式为：

步骤2)所述溶剂为异丙醇、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或四氢呋喃或乙腈中的任一种或几种混合；所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯或三乙胺或n,n-二异丙基乙胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氟苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺/4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氯苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅲ)、四氢吡喃-4-甲胺、缚酸剂之间的摩尔比为1：1.1～3：1～5。

步骤2)取代反应的反应温度为40-120℃，反应时间为2-24h。

步骤2)所述精制使用的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的任一种或几种混合。

步骤2)4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅰ)的合成方程式为：

本发明还提供采用任一上述制备方法得到的维奈妥拉。

采用上述技术方案具有以下有益效果：

1、本发明合成路线中的工艺参数温和，如在室温、0-40℃、40-120℃，采用常规的设备即可满足工艺参数要求，耗能低且安全可靠，能有效降低生产成本，利于大规模工业化生产。

2、本发明合成步骤少，能有效避免副产物(杂质)的生成，提高目标产品的质量，此外，还减少了精制次数，提高了目标产品的收率，极大降低了目标产物的生产成本，同时，还减少环境污染。

3、本发明制备得到的维奈妥拉纯度达到99.5％以上，单个杂质小于0.1％，符合ich质量标准。

下面结合附图和具体实施方式作进一步的说明。

附图说明

图1为实施例1维奈妥拉的hplc谱图；

图2为实施例2维奈妥拉的hplc谱图；

图3为实施例3维奈妥拉的hplc谱图。

具体实施方式

本发明中，未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。使用的原料均为化学纯。

实施例1：

步骤1：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氟苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺/4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氯苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅲ)的制备

将化合物(ⅱ)(20.0g，35.0mmol)溶于300ml二氯甲烷(dcm)中，室温条件下依次加入3-硝基-4-氟苯磺酰胺(8.5g，38.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(dmap)(6.4g，52.5mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc.hcl)(10.1g，52.5mmol)。控制温度20～30℃搅拌反应16小时。反应完毕后加入5％乙酸水溶液100ml洗涤一次，然后再用100ml水洗涤一次，有机相用20g硫酸钠干燥、过滤、旋干，得含氟化合物(ⅲ)固体26.1g，收率96.3％，直接用于下一步投料。

步骤2：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅰ)的制备

将含氟化合物(ⅲ)(25.0g，32.3mmol)溶于200ml四氢呋喃(thf)中，室温条件下加入四氢吡喃-4-甲胺(5.6g，48.5mmol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(6.27g，48.5mmol)。升温至60～65℃搅拌反应5小时，tlc检测显示原料反应完毕。反应完毕后减压浓缩，浓缩物加入500ml二氯甲烷搅和200ml纯化水，搅拌后分离出水相，有机相用1％乙酸水溶液150ml洗涤一次，然后再用200ml水洗涤一次，有机相用20g硫酸钠干燥、过滤、旋干，粗品用200ml四氢呋喃重结晶，过滤、干燥得维奈妥拉精制品(ⅰ)淡黄色粉末25.1g，收率89.3％。经申请人质谱分析为式ⅰ结构，经hplc分析，纯度为99.82％，如图1所示。

实施例2：

步骤1：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氟苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺/4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氯苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅲ)的制备

将化合物(ⅱ)(20.0g，35.0mmol)置于300ml二氯甲烷中(dcm)，室温条件下依次加入3-硝基-4-氯苯磺酰胺(9.1g，38.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(dmap)(6.4g，52.5mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc.hcl)(10.1g，52.5mmol)。控制温度20～30℃搅拌反应16小时，tlc检测显示原料反应完毕。反应完毕后加入5％乙酸水溶液100ml洗涤一次，然后再用100ml水洗涤一次，有机相用20g硫酸钠干燥、过滤、旋干，得含氯化合物(ⅲ)固体26.8g，收率96.8％，直接用于下一步投料。

步骤2：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅰ)的制备

将含氯化合物(ⅲ)(25.0g，31.6mmol)溶于500ml乙腈(acetonitrile)中，室温条件下加入四氢吡喃-4-甲胺(5.5g，47.5mmol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(6.1g，47.5mmol)。升温至80～85℃搅拌反应12小时，tlc检测显示原料反应完毕。反应完毕后减压浓缩，浓缩物加入500ml二氯甲烷搅和200ml纯化水，搅拌后分离出水相，有机相用1％乙酸水溶液150ml洗涤一次，然后再用200ml水洗涤一次，有机相用20g硫酸钠干燥、过滤、旋干，粗品用200ml重结晶，过滤、干燥得维奈妥拉精制品(ⅰ)淡黄色粉末24.1g，收率87.6％。经申请人质谱分析为式ⅰ结构，经hplc分析，纯度为99.86％，如图2所示。

实施例3：

步骤1：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氟苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺/4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-[(3-硝基-4-氯苯基)磺酰基)]-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅲ)的制备

将化合物(ⅱ)(20.0g，35.0mmol)溶于100mln,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，室温条件下依次加入3-硝基-4-氟苯磺酰胺(8.5g，38.5mmol)、1-羟基苯并三唑(hobt)(7.1g，52.5mmol)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)(6.6g，52.5mmol)。控制温度10～20℃搅拌反应12小时，tlc检测显示原料反应完毕。反应完毕后先加入300ml二氯甲烷混合，然后加入1％乙酸水溶液100ml洗涤一次，有机相再用100ml水洗涤一次，有机相用20g硫酸钠干燥、过滤、旋干，得含氟化合物(ⅲ)固体25.6g，收率94.6％，直接用于下一步投料。

步骤2：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ⅰ)的制备

将含氟化合物(ⅲ)(25.0g，32.3mmol)溶于100mln,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，加入四氢吡喃-4-甲胺(5.6g，48.5mmol)和碳酸铵(5.1g，48.5mmol)。升温至80～85℃搅拌反应6小时，tlc检测显示原料反应完毕。反应完毕后加入500ml二氯甲烷搅搅拌混合后加入200ml纯化水，搅拌后分离出水相，有机相用1％乙酸水溶液150ml洗涤一次，然后再用200ml水洗涤一次，有机相用20g硫酸钠干燥、过滤、旋干，粗品用200ml四氢呋喃重结晶，过滤、干燥得维奈妥拉精制品(ⅰ)淡黄色粉末23.5g，收率83.7％。经申请人质谱分析为式ⅰ结构，经hplc分析，纯度为99.81％，如图3所示。