一种他达那非衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种他达那非衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

他达那非(tadalafil)是一种选择性磷酸二酯酶5抑制剂，磷酸二酯酶5抑制剂可选择性地舒张肺血管、降低肺动脉压。它通过增加肺血管平滑肌和内皮细胞中cgmp浓度，舒张肺血管，降低肺血管的阻力进而降低肺动脉压。2009年美国食品药品监督管理局正式批准他达那非可用于治疗whodanapoint肺高血压分类第一类肺动脉高压。

目前，他达那非主要用作使ed病人重新获得阴茎勃起的能力，服用他达那非后由肠胃吸收。

原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的，开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物(称为ta抑制剂)，是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。

由于他达那非是依靠pde-5通过抑制cgmp的分解来提高no的血管扩张作用，它与原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成之间应该有某些联系，因此研发其衍生物用于肿瘤的抗治有很大的意义。

技术实现要素：

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种他达那非衍生物。

本发明的目的之二是提供了所述他达那非衍生物的制备方法，该方法将需要几个小时甚至几天的反应，缩短在一小时甚至几分钟内完成，大大缩减了反应时间；节约了生产成本。

本发明的目的之三是提供了所述他达那非衍生物的应用，将其应用在抗肿瘤药物中，有很明显的效果。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种他达那非衍生物，化学结构式如下，

其中，r选自c1～c6烷基、卤代烃、苯基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻唑基及以上所述基团的衍生基团。

较佳地，所述卤代烃的结构式为：r-x(ⅲ)；其中，r选自c1～c6烷基、卤代烃、苯基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻唑基及以上所述基团的衍生基团。

较佳地，所述卤代烃中的x为氯、溴、碘。

他达那非衍生物的制备方法，制备步骤如下：

(1)向反应器中加入他达那非、n,n’-二甲基甲酰胺、氢氧化钾和卤代烃，室温搅拌，微波150℃±2℃辐射反应；

(2)反应结束后过滤，所得滤液先加入甲醇、旋干，接着加入乙醚析出固体，最后烘干，制得所述他达那非衍生物；

其中，他达那非的化学结构式为：

较佳地，所述他达那非与卤代烃与氢氧化钾之间的摩尔比为1:2～2.5:5～7。

较佳地，所述他达那非与n,n’-二甲基甲酰胺之间的比为1:30～40(mmol/ml)。

较佳地，所述步骤(1)中辐射反应的反应时间为25～35min

较佳地，所述步骤(1)中搅拌时间为25～35min。

所述他达那非衍生物的应用，将所述制他达那非衍生物应用在抗肿瘤药物。

选择孵化24h的斑马鱼转基因胚胎，设置空白对照组和试药组(200，400和800μm)，加药处理48h后在荧光显微镜下观察小鱼的新生血管生成情况，统计新生血管数量和面积。

本发明中所述他达那非衍生物由他达那非、n,n’-二甲基甲酰胺、氢氧化钾和卤代烃利用微波技术合成而得，不仅能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物，而且其合成方法简单快速。

本发明提供他达那非衍生物的方法具有高效、重现性好等优点，与现有的加热液相合成法相比，反应时间缩短，合成工艺简化，产率达40％～60％，显著提高。本发明的方法可用于高效高产的合成一系列他达那非衍生物，合成的化合物可用于肿瘤新生血管生成抑制药物方面的研究，在合成化学方面及工业生产中具有很高的应用价值。

微波作为一种新开发的技术，使原本反应时间需要几个小时甚至几天的反应，在几分钟甚至几秒钟内完成，大大缩减了反应时间。微波辅助合成技术，反应温度保持恒定，且反应体系处于密封体系，对反应体系密闭性和温度恒定要求高的反应，微波辅助合成技术可以很好的满足要求。

附图说明

图1实施例1-1所得产物(他达那非衍生物)的esi-ms图谱；

图2为用不同计量200\400\800μm本发明中他达那非衍生物处理48小时后斑马鱼的血管生成的对照荧光图像，其中斑马鱼为受精72小时后的斑马鱼；

图3为用不同计量200\400\800μm本发明中他达那非衍生物处理48小时后斑马鱼sivs的量，其中斑马鱼为受精72小时后的斑马鱼。

具体的实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明，以助于本领域技术人员理解本发明。

实施例1-1

他达那非衍生物，其化学式如下：

合成上述他达那非衍生物的方法，包括以下步骤：

1)在反应管中加入koh(2mmol)、tdnf(0.3mmol)、dmf(10ml)、蒸馏水(85μl)和1,4-二溴丁烷(0.6mmol)，常温下搅拌30min，在150℃下微波辐射反应30min。

2)反应结束后，过滤，将滤液转移至烧瓶中浓缩，加入乙醚析出固体沉淀。

3)用乙醚洗涤固体，干燥沉淀，即得目标产物。

实施例1-2

他达那非衍生物，其化学式同实施例1-1.

所述他达那非衍生物合成方法：同实施例1-1，区别在于：

1)在反应管中加入koh(2.1mmol)、tdnf(0.3mmol)、dmf(12ml)、蒸馏水(100μl)和1,4-二溴丁烷(0.75mmol)，常温下搅拌35min，在150℃下微波辐射反应35min。

实施例1-3

他达那非衍生物，其化学式同实施例1-1.

所述他达那非衍生物合成方法：同实施例1-1，区别在于：

1)在反应管中加入koh(1.5mmol)、tdnf(0.3mmol)、dmf(9ml)、蒸馏水(80μl)和1,4-二溴丁烷(0.65mmol)，常温下搅拌25min，在150℃下微波辐射反应25min。

实施例2-1

他达那非衍生物，其化学式如下：

一种微波辅助合成他达那非衍生物的方法，包括以下步骤：

1)在反应管中加入koh(2mmol)、tdnf(0.3mmol)、dmf(10ml)、蒸馏水(85μl)和溴代正丁烷(0.6mmol)，常温下搅拌30min，在150℃下微波辐射反应30min。

2)反应结束后，过滤，将滤液转移至烧瓶中浓缩，加入乙醚析出固体沉淀。

3)用乙醚洗涤固体，干燥沉淀，即得目标产物。

实施例2-2

他达那非衍生物，其化学式同实施例2-1.

所述他达那非衍生物合成方法：同实施例2-1，区别在于：

1)在反应管中加入koh(2.1mmol)、tdnf(0.3mmol)、dmf(12ml)、蒸馏水(100μl)和溴代正丁烷(0.75mmol)，常温下搅拌35min，在150℃下微波辐射反应35min。

实施例2-3

他达那非衍生物，其化学式同实施例2-1.

所述他达那非衍生物合成方法：同实施例2-1，区别在于：

1)在反应管中加入koh(1.5mmol)、tdnf(0.3mmol)、dmf(10ml)、蒸馏水(80μl)和溴代正丁烷(0.65mmol)，常温下搅拌25min，在150℃下微波辐射反应25min。

实施例3-1

他达那非衍生物，其化学式如下：

一种微波辅助合成他达那非衍生物的方法，包括以下步骤：

1)在反应管中加入koh(2mmol)、tdnf(0.3mmol)、dmf(10ml)、蒸馏水(85μl)和溴代正丙烷(0.6mmol)，常温下搅拌30min，在150℃下微波辐射反应30min。

2)反应结束后，过滤，将滤液转移至烧瓶中浓缩，加入乙醚析出固体沉淀。

3)用乙醚洗涤固体，干燥沉淀，即得目标产物。

实施例3-2

他达那非衍生物，其化学式同实施例3-1.

所述他达那非衍生物合成方法：同实施例3-1，区别在于：

1)在反应管中加入koh(2.1mmol)、tdnf(0.3mmol)、dmf(12ml)、蒸馏水(100μl)和溴代正丙烷(0.75mmol)，常温下搅拌35min，在150℃下微波辐射反应35min。

实施例3-3

他达那非衍生物，其化学式同实施例3-1.

所述他达那非衍生物合成方法：同实施例3-1，区别在于：

1)在反应管中加入koh(1.5mmol)、tdnf(0.3mmol)、dmf(9ml)、蒸馏水(80μl)和溴代正丙烷(0.65mmol)，常温下搅拌25min，在150℃下微波辐射反应25min.

实施例4

他达那非衍生物，其化学式如下：

他达那非衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用：

选择孵化24h的斑马鱼转基因胚胎，设置空白对照组和试药组(200，400和800μm)，加药处理48h后在荧光显微镜下观察小鱼的新生血管生成情况，统计新生血管数量和面积。实验结果如图1、2和图3。其中图2中箭头表示肠系膜静脉。从实验结果可以看出，该化合物在低浓度下促进新生血管的生成，随着浓度升高，该化合物表现为抑制新生血管的生成，在肿瘤新生血管生成抑制药物方面有一定的应用前景。

上述实施例，只是本发明的较佳实施例，并非用来限制本发明实施范围，故凡以本发明权利要求所述的特征及原理所做的等效变化或修饰，均应包括在本发明权利要求范围之内。

表1他达那非衍生物质谱表征结果