本发明涉及药品制备技术领域，具体涉及一种阿瑞匹坦的制备工艺。
背景技术：
阿瑞匹坦是人p物质神经激肽1(nk1)受体的选择性高亲合力拮抗剂。对其他现有治疗化疗引起恶心呕吐(cinv)和术后恶心呕吐(ponv)的药物的作用靶点5-羟色胺受体3(5-ht3)、多巴胺受体和糖皮质激素受体的亲和力低或无亲和力。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强5-ht3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。阿瑞匹坦的结构式如下：
现有技术中最主要api的合成方法为：
根据文献报道的除杂方法包括通过乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯、丙酮重结晶除杂，通过重复上述纯化工艺发现中间体a残留量达到0.9％，中间体b残留量1％，即使通过多次纯化效果依然不明显，无法满足api杂质残留0.1％以下。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是：现有技术中合成阿瑞匹坦工艺存在收率较低，杂质含量较高、纯度不满足要求等技术问题，本发明提供了解决上述问题的阿瑞匹坦的制备工艺。
本发明通过下述技术方案实现：
阿瑞匹坦的制备工艺，包括以下步骤：
setp1，先将化合物a和化合物b加入n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂中搅拌溶解获得混合溶液；
setp2，在氮气气氛下，向混合溶液中加入二异丙胺基锂进行混合均匀；
setp3，氮气保护、搅拌条件下，滴加入硫酸二乙酯的二甲苯的溶液；
setp4，滴加结束后，氮气保护下，在30～35℃温度条件下，搅拌反应12～15h；
setp5，对所述setp4的反应产物进行分离纯化，获得最终阿瑞匹坦成品；
其中，化合物a和化合物b反应如式(1)所示：
进一步地，所述setp1中，n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂的质量配比为1:0.3。
进一步地，所述化合物a和化合物b的质量比值为1.3～2.0。
进一步地，所述二异丙胺基锂的加入质量为化合物a和化合物b的质量总和的1/3；所述硫酸二乙酯的加入质量为化合物a和化合物b的质量总和的0.05～0.10％；
进一步地，所述setp1中，混合溶液的溶质质量分数为20％～45％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的质量百分浓度为75～80％。
进一步地，所述硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的滴加速率为25～30ml/min。
进一步地，所述setp5中，分离纯化具体操作步骤包括：
setp51，萃取回收：将setp4产生的反应液中加入正丁醇、二氯甲烷和水，经搅拌分层处理后获得的有机层再经吸水干燥处理；
setp52，溶解：将所述阿瑞匹坦粗品溶解于丙酮溶剂中；
setp53，回流脱色：加入硅藻土，进行减压蒸馏，回流脱色20min；
setp54，结晶：将脱色溶液加入丙酮洗涤、然后经过滤处理后回收的脱色溶液进行结晶处理；
setp55，过滤、洗涤：将结晶后的料液过滤、洗涤，获得阿瑞匹坦湿品，洗涤采用丙酮和水的混合溶液；
setp56，干燥：将阿瑞匹坦湿品进行真空干燥处理获得阿瑞匹坦干品，最后经粉碎、筛分、包装获得成品。
进一步地，所述setp51中，正丁醇、二氯甲烷的质量配比为1:3。
进一步地，所述setp54中，具体操作方法如下：
首先，将过滤后的脱色溶液升温至55℃；
其次，在搅拌条件下，以16ml/min的速率滴加入温度为20℃的水，搅拌速度为50r/min；
最后，滴加结束后，将溶液降温至0-5℃，进行析晶0.6h。
进一步地，所述setp56中，在40℃温度条件下减压干燥8h。
本发明具有如下的优点和有益效果：
本发明通过改进工艺、优化配方，提供的阿瑞匹坦合成工艺反应条件温和，成本低等特点，适以大规模工业化生产；合成的阿瑞匹坦成品杂质含量低、纯度高，且大大提高了阿瑞匹坦的收率。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本实施例提供了一种阿瑞匹坦的制备工艺，包括以下步骤：
setp1，先将化合物a和化合物b加入n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂中搅拌溶解获得混合溶液；其中，化合物a和化合物b的质量比值为1.3；混合溶剂中n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂的质量配比为1:0.3，混合溶液的溶质质量分数为45％。
setp2，在氮气气氛下，向混合溶液中加入二异丙胺基锂进行混合均匀；其中，二异丙胺基锂的加入质量为化合物a和化合物b的质量总和的1/3。
setp3，氮气保护、搅拌条件下，滴加入硫酸二乙酯的二甲苯的溶液；硫酸二乙酯的加入质量为化合物a和化合物b的质量总和的0.05％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的质量百分浓度为80％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的滴加速率为30ml/min。
setp4，滴加结束后，氮气保护下，在30℃温度条件下，搅拌反应15h；
setp5，对所述setp4的反应产物进行分离纯化，获得最终阿瑞匹坦成品；分离纯化具体操作步骤包括：
setp51，萃取回收：将setp4产生的反应液中加入正丁醇、二氯甲烷和水，正丁醇和二氯甲烷的质量配比为1:3，在35℃温度条件下搅拌60min，然后加入饱和盐水进行分层处理后获得的有机层，再经无水硫酸镁吸水干燥处理；
setp52，溶解：将所述阿瑞匹坦粗品溶解于丙酮溶剂中；
setp53，回流脱色：加入阿瑞匹坦粗品质量的1％的硅藻土，进行减压蒸馏，回流脱色20min；
setp54，结晶：将脱色溶液加入丙酮洗涤、然后经过滤处理后回收的脱色溶液进行结晶处理；结晶具体操作如下：
首先，将过滤后的脱色溶液升温至55℃；
其次，在搅拌条件下，以16ml/min的速率滴加入温度为20℃的水，搅拌速度为50r/min；
最后，滴加结束后，将溶液降温至0-5℃，进行析晶0.6h。
setp55，过滤、洗涤：将结晶后的料液过滤，并采用丙酮和水按1:0.6的质量配比混匀后洗涤滤饼，获得阿瑞匹坦湿品；
setp56，干燥：将阿瑞匹坦湿品进行真空干燥处理获得阿瑞匹坦干品，真空度0.05mpa，干燥温度为40℃，干燥时间为12h，每隔一小时翻料一次；最后经粉碎、筛分、包装获得成品。
其中，化合物a和化合物b反应如式(1)所示：
最终获得阿瑞匹坦的收率为96.7％，纯度(hplc)为99.8％，最大单杂含量为0.03％。
实施例2
本实施例提供了一种阿瑞匹坦的制备工艺，包括以下步骤：
setp1，先将化合物a和化合物b加入n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂中搅拌溶解获得混合溶液；其中，化合物a和化合物b的质量比值为2.0；混合溶剂中n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂的质量配比为1:0.3，混合溶液的溶质质量分数为20％％。
setp2，在氮气气氛下，向混合溶液中加入二异丙胺基锂进行混合均匀；其中，二异丙胺基锂的加入质量为化合物a和化合物b的质量总和的1/3。
setp3，氮气保护、搅拌条件下，滴加入硫酸二乙酯的二甲苯的溶液；硫酸二乙酯的加入质量为化合物a和化合物b的质量总和的0.10％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的质量百分浓度为75％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的滴加速率为25ml/min。
setp4，滴加结束后，氮气保护下，在35℃温度条件下，搅拌反应12h；
setp5，对所述setp4的反应产物进行分离纯化，获得最终阿瑞匹坦成品；分离纯化具体操作步骤包括：
setp51，萃取回收：将setp4产生的反应液中加入正丁醇、二氯甲烷和水，正丁醇和二氯甲烷的质量配比为1:3；在35℃温度条件下搅拌60min，然后加入饱和盐水进行分层处理后获得的有机层，再经无水硫酸镁吸水干燥处理；
setp52，溶解：将所述阿瑞匹坦粗品溶解于丙酮溶剂中；
setp53，回流脱色：加入阿瑞匹坦粗品质量的1％的硅藻土，进行减压蒸馏，回流脱色20min；
setp54，结晶：将脱色溶液加入丙酮洗涤、然后经过滤处理后回收的脱色溶液进行结晶处理；结晶具体操作如下：
首先，将过滤后的脱色溶液升温至55℃；
其次，在搅拌条件下，以16ml/min的速率滴加入温度为20℃的水，搅拌速度为50r/min；
最后，滴加结束后，将溶液降温至0-5℃，进行析晶0.6h。
setp55，过滤、洗涤：将结晶后的料液过滤，并采用丙酮和水按1:0.6的质量配比混匀后洗涤滤饼，获得阿瑞匹坦湿品；
setp56，干燥：将阿瑞匹坦湿品进行真空干燥处理获得阿瑞匹坦干品，真空度0.05mpa，干燥温度为40℃，干燥时间为12h，每隔一小时翻料一次；最后经粉碎、筛分、包装获得成品。
其中，化合物a和化合物b反应如式(1)所示：
最终获得阿瑞匹坦成品的收率为97.2％，纯度(hplc)为99.9％，最大单杂含量为0.03％。
实施例3
本实施例提供了一种阿瑞匹坦的制备工艺，包括以下步骤：
setp1，先将化合物a和化合物b加入n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂中搅拌溶解获得混合溶液；其中，化合物a和化合物b的质量比值为1.6；混合溶剂中n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂的质量配比为1:0.3，混合溶液的溶质质量分数为34％。
setp2，在氮气气氛下，向混合溶液中加入二异丙胺基锂进行混合均匀；其中，二异丙胺基锂的加入质量为化合物a和化合物b的质量总和的1/3。
setp3，氮气保护、搅拌条件下，滴加入硫酸二乙酯的二甲苯的溶液；硫酸二乙酯的加入质量为化合物a和化合物b的质量总和的0.07％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的质量百分浓度为76％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的滴加速率为28ml/min。
setp4，滴加结束后，氮气保护下，在33℃温度条件下，搅拌反应14h；
setp5，对所述setp4的反应产物进行分离纯化，获得最终阿瑞匹坦成品；分离纯化具体操作步骤包括：
setp51，萃取回收：将setp4产生的反应液中加入正丁醇、二氯甲烷和水，正丁醇和二氯甲烷的质量配比为1:3；在35℃温度条件下搅拌60min，然后加入饱和盐水进行分层处理后获得的有机层，再经无水硫酸镁吸水干燥处理；
setp52，溶解：将所述阿瑞匹坦粗品溶解于丙酮溶剂中；
setp53，回流脱色：加入阿瑞匹坦粗品质量的1％的硅藻土，进行减压蒸馏，回流脱色20min；
setp54，结晶：将脱色溶液加入丙酮洗涤、然后经过滤处理后回收的脱色溶液进行结晶处理；结晶具体操作如下：
首先，将过滤后的脱色溶液升温至55℃；
其次，在搅拌条件下，以16ml/min的速率滴加入温度为20℃的水，搅拌速度为50r/min；
最后，滴加结束后，将溶液降温至0-5℃，进行析晶0.6h。
setp55，过滤、洗涤：将结晶后的料液过滤，并采用丙酮和水按1:0.6的质量配比混匀后洗涤滤饼，获得阿瑞匹坦湿品；
setp56，干燥：将阿瑞匹坦湿品进行真空干燥处理获得阿瑞匹坦干品，真空度0.05mpa，干燥温度为40℃，干燥时间为12h，每隔一小时翻料一次；最后经粉碎、筛分、包装获得成品。
其中，化合物a和化合物b反应如式(1)所示：
最终获得阿瑞匹坦成品的收率为97.9％，纯度(hplc)为99.9％，最大单杂含量为0.02％。
此外，所述化合物b通过以下方法制备获得：将化合物c和化合物d在甲醇溶剂中反应获得中间体化合物b，反应温度为30℃，反应如式(2)所示：
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。