本发明涉及化学合成技术领域，具体的涉及一种盐酸辛可卡因中间体n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法。
背景技术：
n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺是强效局麻药盐酸辛可卡因的重要中间体，且在发光材料、分子磁体、非线性光学等领域也有着一定的应用前景。
目前合成工艺路线主要是2-羟基-4-羧基喹啉和氯化试剂回流反应得到2-氯喹啉-4-甲酰氯，然后2-氯喹啉-4-甲酰氯与n，n-二乙基乙二胺缩合得到n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺。美国专利us4839366是从靛红开始经过乙酰化、碱水解得到2-羟基-4-羧基喹啉，接着经过五氯化磷氯化得到2-氯喹啉-4-甲酰氯，蒸除产生的三氯氧磷等，蒸除完毕后加入正己烷结晶，得到目的产品，收率达到100%。氯化亚砜原料易得，价格便宜，分解物为二氧化硫及氯化氢易于处理，是公认的氯化首选试剂。五氯化磷的分解物为三氯氧磷较难与产物分离，蒸馏需要的温度较高。另外，上述专利使用五氯化磷氯化温度为140-150℃，温度较高，能耗高，危险性大。
专利cn106496120a公开了一种盐酸辛可卡因的制备方法，以2-羟基-4-羧基喹啉为原料通过氯化，酰胺化得到n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，不但将两步反应分开操作，延长了生产周期，而且在溶剂、催化剂等使用上不是最优导致收率一般。同时虽然氯化这一步也是使用氯化亚砜，但是氯化亚砜用量少，也没有使用催化剂，氯化反应率一般，专利实施例显示最高收率87.3%左右并且质量情况未标明。酰胺化这一步专利cn106496120a使用了甲苯为溶剂，弃用额外缚酸剂，而是使用n，n-二乙基乙二胺既当反应物又当缚酸剂，这样导致n，n-二乙基乙二胺的用量增加，势必导致产品的原料成本要大幅增加。
专利cn107586277a也公开了一种盐酸辛可卡因的制备方法，也以2-羟基-4-羧基喹啉为原料通过氯化、酰胺化得到n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，其中氯化物不经处理直接进行酰胺化反应，也是“一锅烩”，但是使用溶剂、反应条件、操作等等不同，同时最终的效果也不同，此专利中收率仅有85%。
技术实现要素：
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法。该方法采用2-羟基-4-羧基喹啉和氯化亚砜在dmf催化下合成2-氯喹啉-4-甲酰氯，浓缩干后不经处理，将上述产物直接在缚酸剂的条件下与n，n-二乙基乙二胺进行反应，得到产品n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，其液相纯度在99.9%以上，收率达到93%以上。使用本技术方案制备n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺不但能保证产品质量、大幅缩短生产周期还能降低成本、提高产品的收率。
本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，包括以下步骤:
2-羟基-4-羧基喹啉和氯化亚砜在dmf催化下合成2-氯喹啉-4-甲酰氯，反应液浓缩干，将上述产物直接在缚酸剂的条件下与n，n-二乙基乙二胺进行反应，得到n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺。
反应式如下：
上述的n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，包括以下步骤:
(1)将氯化亚砜、dmf加入反应器中，搅拌下加入2-羟基-4-羧基喹啉，加热升温至回流，回流完降至室温；进行减压蒸除氯化亚砜（回收套用）；蒸除氯化亚砜后剩余为油状物或固体（高温为液体），加入二氯甲烷搅拌溶解，并加入活性炭脱色，过滤液留存；
(2)将n，n-二乙基乙二胺、缚酸剂、二氯甲烷加入另一反应器中，并降温至-15-50℃；在-15-50℃条件下滴加步骤(1)所得的过滤液，滴加完毕进行保温反应，tlc法确认原料反应完毕，加入去离子水水洗并静置分层，有机层分出进行减压浓缩（回收二氯甲烷可套用），残留固体加入乙酸乙酯溶解后冰柜冷冻，冷冻物料抽滤，一次母液浓缩干后加入一定量的乙酸乙酯重结晶，合并湿品，烘干得到n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，液相纯度≥99.9%。
上述的n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，所述氯化亚砜可以用三氯氧磷、五氯化磷替代。
所述步骤(1)中，对2-羟基-4-羧基喹啉、氯化亚砜的重量比为1:1.5-15；dmf的使用量是2-羟基-4-羧基喹啉重量的0.1-100%。
所述步骤(2)中的二氯甲烷可用三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、二氯乙烷等代替。
所述步骤(2)中n，n-二乙基乙二胺与2-羟基-4-羧基喹啉的质量比为0.6-10：1。
所述步骤(2)中的缚酸剂可以为三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠等无机及有机碱中的一种或多种。
所述步骤(2)中，乙酸乙酯可以用丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正庚烷、环己烷代替。
上述的n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，详细步如下:
(1)将300g-600g氯化亚砜、0.5g-5gdmf加入反应瓶中，搅拌下加入100g2-羟基-4-羧基喹啉；加热升温至回流，回流2-6小时，回流完降至室温；80℃以下减压蒸除剩余氯化亚砜（回收套用）；蒸除氯化亚砜后的油状物或固体（高温为液体），加入200g-600g二氯甲烷搅拌溶解，tlc点板原料反应完毕，此步收率按照100%计算；然后加入1g-10g白鹭a活性炭脱色，过滤液留存；
(2)将60g-120gn，n-二乙基乙二胺、70g-150g缚酸剂、200g-500g二氯甲烷加入另一反应瓶中，并降温至-15-50℃；在-15-50℃条件下滴加步骤(1)所得的过滤液，30min左右滴加完毕后保温1-2小时tlc点板确认原料反应完毕；加入100g-500g去离子水水洗并静置分层，有机层分出进行减压浓缩（回收二氯甲烷可套用），残留固体加入120g乙酸乙酯溶解后放入-20℃冰柜冷冻析晶，将冷冻物料抽滤，一次母液浓缩干后加入1倍量的乙酸乙酯重结晶，合并湿品，烘干得到类白色至白色的n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺。
在本发明中，如非特指，所有的量、份均为重量单位，所有的原材料、设备均可以从市场购得，其中要求2-羟基-4-羧基喹啉含量99%以上；n，n-二乙基乙二胺，气相纯度99%以上，水分小于0.2%。
与现有技术相比，本发明有益之处在于：
1、本发明的n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法采用的是2-羟基-4-羧基喹啉和氯化亚砜在dmf催化下合成2-氯喹啉-4-甲酰氯，浓缩干后不进行分离，将上述产物直接在缚酸剂的条件下与n，n-二乙基乙二胺进行反应，得到产品n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，其液相纯度在99.9%以上，收率达到93%以上。本发明方法较以上发明专利更安全、环保、省时、省力、低成本。
2、本发明的n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法中采用“一勺烩”的工艺得到目标产物，将氯化及酰胺化一锅法制备，两步不分开，作为一个整体节省了资源，缩短生产周期，降低了生产成本。最重要的通过对每步反应的溶剂、调碱、投料配比、催化剂等等的调节和使用，不但保证了产品的质量更提高了产品的收率。
3、本发明的n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法中，氯化反应使用纯的氯化亚砜既作为溶剂又作为反应物，加上使用催化剂dmf更有利于氯化完全，提高收率，多使用的氯化亚砜蒸出回收套用，节省成本。
4、本发明的n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法中，酰胺化反应之前先将2-氯喹啉-4-甲酰氯和二氯甲烷溶液活性炭脱色，有助于最终产品n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的颜色改善，做出的产品能达到类白色至白色。
5、本发明的n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法中，酰胺化反应使用缚酸剂既能提高反应率又可节省n，n-二乙基乙二胺的使用量，降低原料成本。
6、本发明的n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法得到产品质量更好、收率更高，更安全、环保，非常适合于规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
将2-羟基-4-羧基喹啉100g，500g氯化亚砜，0.8gdmf投入反应瓶中，搅拌升温至回流，计时回流反应5h后。tlc点板确认原料消耗完毕，关闭加热降温，后改为减压蒸馏，在80℃下减压浓缩反应液，回收氯化亚砜（可套用）。剩余浓缩物降温，直接加400g二氯甲烷，搅拌半小时，加入白鹭a活性炭8g，控温45℃搅拌脱色30min过滤，200g二氯甲烷洗涤反应瓶，洗涤滤饼，滤液直接投料下一步。
将n，n-二乙基乙二胺90g、三乙胺80g、二氯甲烷300g加入反应瓶中，冰水降温至15℃。慢慢滴加过滤的2-氯喹啉-4-甲酰氯和二氯甲烷溶液控制温度在20℃以下，约1.5小时滴加完毕。滴毕，继续搅拌反应，tlc点板反应完毕加入300g水，搅拌10分钟静置分层1小时，分出下层有机层直接减压浓缩，蒸至60℃以内不出料为止。浓缩毕，剩余固体加120g乙酸乙酯，加热至溶清，转冰箱冷冻析晶12h，抽滤，另加少量冷乙酸乙酯洗涤滤饼，抽滤得湿品170g。母液蒸干加入20g乙酸乙酯冷冻析晶，抽滤得湿品18g。湿品总重188g于电加热循环鼓风烘箱烘干12小时，得到类白色至白色固体153.6g，液相纯度为99.95%，总收率95.02%。
实施例2
将2-羟基-4-羧基喹啉100g，700g氯化亚砜，5gdmf投入反应瓶中，搅拌升温至回流，计时回流反应4h后。tlc点板确认原料消耗完毕，关闭加热降温，后改为减压蒸馏，在80℃下减压浓缩反应液，回收氯化亚砜（可套用）。剩余浓缩物降温，直接加600g二氯甲烷，搅拌半小时，加入白鹭a活性炭10g，控温45℃搅拌脱色30min过滤，250g二氯甲烷洗涤反应瓶，洗涤滤饼，滤液合并。
将n，n-二乙基乙二胺100g、三乙胺100g、二氯甲烷400g加入反应瓶中，冰水降温至25℃。慢慢滴加过滤的2-氯喹啉-4-甲酰氯和二氯甲烷溶液控制温度在45℃以下，约1小时滴加完毕。滴毕继续搅拌反应，tlc点板反应完毕加入400g水，搅拌10分钟，静置分层1小时，分出下层有机层直接减压浓缩，蒸至60℃以内不出料为止。浓缩毕，剩余固体加130g乙酸乙酯，加热至溶清，转冰箱冷冻析晶12h，抽滤，另加少量冷乙酸乙酯洗涤滤饼，抽滤得湿品172g。母液蒸干加入25g乙酸乙酯冷冻析晶，抽滤得湿品19g。湿品总重191g于电加热循环鼓风烘箱烘干12小时，得到类白色至白色固体152.9g，液相纯度为99.92%，总收率94.59%。
实施例3
将2-羟基-4-羧基喹啉100g，250g氯化亚砜（回收），10gdmf投入反应瓶中，搅拌升温至回流，计时回流反应6h后。tlc点板确认原料消耗完毕，关闭加热降温，后改为减压蒸馏，在80℃下减压浓缩反应液，回收氯化亚砜（可套用）。剩余浓缩物降温，直接加500g二氯甲烷，搅拌半小时，加入白鹭a活性炭6g，控温45℃搅拌脱色30min过滤，200g二氯甲烷洗涤反应瓶，洗涤滤饼，滤液合并。
将n，n-二乙基乙二胺65g、三乙胺110g、二氯甲烷400g（回收）加入反应瓶中，冰水降温至-5℃。慢慢滴加过滤的2-氯喹啉-4-甲酰氯和二氯甲烷溶液控制温度在15℃以下，2小时滴加完毕。滴毕继续搅拌反应，tlc点板反应完毕加入350g水，搅拌10分钟，静置分层1小时，分出下层有机层直接减压浓缩，蒸至60℃以内不出料为止。浓缩毕，剩余固体加125g乙酸乙酯，加热至溶清，转冰箱冷冻析晶12h，抽滤，另加少量冷乙酸乙酯洗涤滤饼，抽滤得湿品168g。母液蒸干加入25g乙酸乙酯冷冻析晶，抽滤得湿品17g。湿品总重185g于电加热循环鼓风烘箱烘干12小时，得到类白色至白色固体151.7g，液相纯度为99.90%，总收率93.84%。