一种N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺的合成方法与流程

本发明属于有机医药合成领域，具体涉及n-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺的合成方法。

背景技术：

自二十世纪初发现抗生素以来，抗生素成了人类战胜病菌的神奇武器。然而，人们很快发现虽然新的抗生素层出不穷，但是，抗生素的耐药菌也越来越多，耐药菌的传播令人担忧。多重耐药(mdr)的联合选择(co-selection)的含义是对青霉素、头孢菌素类、氨基糖甙类、磺胺异唑类或喹诺酮等存在耐药。抗生素耐药性是目前科学家急需解决的难题，而2-氨基嘧啶类及嘧啶衍生物类药物对细菌的耐药性有很大的作用。本发明的n-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺是氨基嘧啶类的重要中间体。该路线反应类型简单，操作简单环保，适合于工艺放大。

技术实现要素：

发明目的：本发明的目的在于提供一种合成n-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺的方法。本发明所解决的技术问题是，合成了一种新型嘧啶类中间体，其合成路线简单，可操作性强，适合工艺放大。

技术方案：本发明n-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺的合成反应路线为：

其中，化合物1为5-溴-2-甲巯基嘧啶；化合物a为3-丁炔-1-醇；化合物2为4-(2-(甲基硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-醇；化合物3为4-(2-(甲硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-碘代物；化合物4为4-(2-(甲基硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-丙二酸二乙酯；化合物5为4-(2-(甲巯基)嘧啶)-3-丁炔-1-丙二酸；化合物6为4-(2-(甲硫基)嘧啶)-5-己炔酸；化合物7为n-(2-丙炔)-6-(2-(甲基硫基)嘧啶)-5-己炔酰胺；化合物b为炔丙胺，目标物化合物8为n-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺。

步骤包括：(1)5-溴-2-甲巯基嘧啶与3-丁炔-1-醇通过sonogashira偶联反应得到4-(2-(甲巯基)嘧啶)-3-丁炔-1-醇；

(2)通过appel反应将4-(2-(甲硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-醇生成4-(2-(甲基硫基)嘧啶-3-丁炔-1-碘代物；

(3)4-(2-(甲基硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-碘代物与丙二酸二乙酯生成4-(2-(甲硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-丙二酸二乙酯；

(4)丙二酸二乙酯生成4-(2-(甲硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-丙二酸二乙酯碱水解得到4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-丙二酸；

(5)4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-丙二酸脱羧生成4-(2-(甲硫基)嘧啶)-5-己炔酸；

(6)4-(2-(甲硫基)嘧啶-5-己炔酸与炔丙胺缩合生成n-(2-丙炔)-6-(2-(甲硫基)嘧啶)-5-己炔酰胺；

(7)n-(2-丙炔)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-己炔酰胺氧化生成目标产物n-(2-丙炔)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺。

步骤(1)具体为：取化合物1、化合物a、碱、铜盐与溶剂混合，在氮气气氛或惰性气体气氛下加入催化剂及配体至反应完全，过滤取滤液浓缩得到化合物2。其中碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、磷酸钾或三乙胺，更优选三乙胺；

溶剂优选为甲苯、四氢呋喃、二氧六环，更优选为甲苯；

催化剂优选pdcl2、pdcl2(dppf)、pd(oac)2、pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2和nicl2(dppf)，更优选pd(pph3)4；

配体优选三苯基膦、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(xphos)、三环己基膦等，更优选三苯基膦；

铜盐包括cui、cubr等，优选为cui；

化合物1、化合物a、碱、cui、催化剂及配体的投料摩尔比为1：1.0～3.0:1.0～5.0:0.01～0.5:0.01～0.05:0.01～0.5，更优选比例为1.0:2.0:3.0:0.05:0.015:0.03。

步骤(2)具体为：取化合物2、碱与有机溶剂混合，-10～10度下加入三苯氧膦(pph3)后反应1分钟～1.0小时，然后-10～10度下，加入碘源室温反应0.1～48小时，优选为0.5～24小时，tlc(pe/ea＝2/1)检测反应完全，过滤，萃取纯化，浓缩结晶得到化合物3。

其中，碱为吡啶、三乙胺或咪唑，更优选咪唑。碱与化合物2摩尔比为1.2～5.0:1，更优选3.0:1.0。

进一步的，有机溶剂为二氯甲烷(dcm)或乙腈，以能充分搅拌为准，优选为8v。

碘源优选为n-碘代丁二酰亚胺(nis)或碘单质，更优选碘单质。碘源与化合物2摩尔比为：1.0～3.0:1。更优选为2.0:1。

加入三苯基膦后充分反应至生成中间体再加入碘源，加入碘源后反应至中间体充分生产产物。后处理浓缩后需要纯化处理掉的主要副产物为三苯氧膦，纯化所需要的溶剂包括但不限于常用的正己烷、甲基叔丁基醚(mtbe)、乙酸乙酯(ea)、二氯甲烷(dcm)、乙醇或甲醇，优选乙醇。

步骤(3)具体为：取碱与有机溶剂混合，冷至-10～10度，滴加丙二酸二乙酯，滴完后，室温搅拌反应0.1分钟～2.0小时(优选为0.5小时)，然后加入化合物3，室温搅拌反应至原料反应完；倒入冰水中，萃取浓缩得黄色固体化合物4。

其中，碱为氢氧化钠、碳酸钾、钠氢或甲醇钠，更优选钠氢。丙二酸二乙酯、碱与化合物3的投料比为2.0～6.0:1.0～3.0：1，优选为4.0:3.0:1。

步骤(3)选用的溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、二氧六环、dmf和nmp中一种或混合溶剂，更优选体积比dmf/thf＝1/3的混合溶剂。更进一步的，溶剂与化合物3的体积比优选5～20v，更优选的为15v。

优选的与化合物3的投料摩尔比为4.0:1，更优选的反应时间为0.5小时。

加入化合物3后反应时间优选为0.1～48小时，更优选为24小时。

反应结束后用甲基叔丁基醚或乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗涤干燥并浓缩得到化合物4。

步骤(4)具体为：取化合物4与有机溶剂混合，加入碱搅拌反应至反应完全，浓缩干燥，得到化合物5。

步骤(4)所述的碱与化合物4的摩尔比为1～10：1，更优选为6：1。所述的碱为氢氧化钠、碳酸钾、钠氢或甲醇钠，优选为氢氧化钠。

步骤(4)所使用的溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、二氧六环、dmf或nmp，更优选乙醇。

步骤(4)的反应时间为0～48小时，优选为0.5～24小时，在本发明的一个优选方案中，反应时间为15小时。

步骤(5)具体为，化合物5与脱羧试剂反应1分钟～36小时，优选为0.5～24小时，至反应完全，萃取浓缩得到化合物6。

其中，脱羧试剂选自乙酸、二甲亚砜与氯化钠或氯化锂的混合物、氢氧化钠，氢溴酸、盐酸，更优选为乙酸。

步骤(6)具体为：化合物6与有机溶剂混合后加入缩合剂至反应完全；再加入化合物b(炔丙胺)反应至完全；萃取去除溶剂，得到化合物7。

其中，步骤(6)的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或dmf，优选二氯甲烷。更进一步，溶剂体积优选为2.0v～10.0v。

缩合剂优选dcc,cdi,bop,hobt,edci，更优选cdi。化合物6、缩合剂与炔丙胺的摩尔比为1：1.0～6.0：1.0～6.0，更优选为1：5.0:5.0。加完cdi后反应时间以充分转换为中间体为准，在0～10.0小时之间，更优选2.0小时。加完炔丙胺后反应时间以充分生成产品为准，0～24小时之间，更优选1.0小时。

步骤(7)具体为：化合物7与有机溶剂混合，加入氧化剂后反应0.5～48小时至反应完全，洗涤后去除溶剂，纯化得到化合物8。

其中有机溶剂为二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)、二甲基甲酰胺(dmf)、乙酸乙酯(ea)、甲醇或乙醇，优选为dcm。

所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸(m-cpba)、叔丁基过氧化氢(tbhp)、过氧化二苯甲酰(bpo)、二氧化锰或双氧水等，更优选m-cpba。氧化剂与化合物7的摩尔比为1～6：1，更优选为4.0：1。

纯化所使用的试剂包括但不限于正己烷、正庚烷、二氯甲烷、异丙醇、甲醇、乙醇、n-甲基吡咯烷酮(nmp)等常用溶剂。

本发明提供了一条简便有效的合成路线，原料市场易得，反应选择性高、反应温和、后处理简单(无需柱层析)的优点。此路线收率高，污染及危险性均较小，为工业生产提供了可能。

附图说明

图1为本发明的合成路径。

图2为化合物2的核磁图谱。

图3为化合物8的核磁图谱。

图4为实施例4化合物8的hplc图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明进一步说明，具体实施例的描述本质上仅仅是范例，以下实施实例基于本发明技术方案中的合成路线进行实施，所用的原料和实际均为市售产品。具体合成路径如图1所示。

实施例14-(2-(甲巯基)嘧啶)-3-丁炔-1-醇的制备

取化合物1(103g，0.5022mol，1.0eq)，化合物a(70.4g，1.0045mol，2.0eq)，三乙胺(152.5g，1.5067mol，3.0eq)，cui(4.8g，0.0251mol，0.05eq)和甲苯500ml加入到反应瓶中，氮气置换两次，然后加入pd(pph3)4(8.7g，0.0075mol，0.015eq)、pph3(4.0g,0.0151mol,0.03eq)，氮气保护下升温到50度反应16个小时，tlc检测反应(pe/ea＝2/1)，原料基本上反应完毕。停止加热，冷却，硅藻土垫滤，滤液浓缩得淡黄色固体化合物2(73.7g，0.3794mol)，产率75.6％。

产品核磁如图2：1hnmr(600mhz,dmso)δ8.67(s,2h),4.95(s,1h),3.60(m,2h),2.61(t,j＝6.7hz,2h),2.51(d,j＝10.1hz,3h)，ms(m+1):195。

实施例24-(2-(甲巯基)嘧啶)-3-丁炔-1-碘代物的制备

化合物2(756g，3.892mol，1.0eq)，咪唑(794g，11.676mol，3.0eq)，加入到dcm6000ml中，机械搅拌，冷却到10度以下，分次加入pph3(2047g，7.784mol，2.0eq)反应0.5个小时，然后在零以下，分次加入i2(1977g，7.784mol，2.0eq)，然后室温反应两个小时，tlc检测反应(pe/ea＝2/1)，原料反应完毕。垫硅藻土过滤，dcm淋洗，加水，分层，dcm反洗一次，合并dcm，盐水洗一次，干燥，浓缩，乙醇结晶得白色固体，产率85％。

采用1hnmr(600mhz,cdcl3)对制备的4-(2-(甲巯基)嘧啶)-3-丁炔-1-碘代物进行结构确认，1hnmr图谱化学位移为δ8.52(s,2h),3.51-3.54(m,2h),3.03-3.01(m,2h),2.57(s,3h)，碘代物ms(m+1):305。

实施例34-(2-(甲巯基)嘧啶)-3-丁炔-1-丙二酸二乙酯的制备

取nah(60％，32.7g,0.8166mol，3.0eq)加入到dmf/thf＝1/3的混合溶液1000ml中，搅拌，冷却到零度以下，滴加丙二酸二乙酯(174.5g，1.089mol，4.0eq)，滴完后，室温搅拌30min。然后加入化合物3(70g，0.2722mol，1.0eq)，室温搅拌反应24小时。tlc检测原料反应完。倒入冰水中，甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，盐水洗一次，干燥，然后浓缩纯化得黄色固体化合物4(81.1g，0.2412mol)，产率88.6％。

采用1hnmr(600mhz,cdcl3)对制备的4-(2-(甲基硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-丙二酸二乙酯进行纯度确认，1hnmr图谱化学位移为δ8.39(s,2h),4.23-4.06(m,4h),3.52-3.50(m,1h),2.74-2.70(m,2h),2.57(s,3h)，1.30-1.20(m,8h),产物ms(m+1):337。

实施例44-(2-(甲巯基)嘧啶)-3-丁炔-1-丙二酸二酸的制备

取化合物4(142.6g，0.4239mol，1.0eq)，加入到700ml无水乙醇中搅拌，然后加入naoh(100g，2.5mol，6.0eq)室温搅拌反应15小时。tlc检测都反应生成化合物5。停止反应，冰浴下加入乙酸，搅拌，旋干，甲苯带干直接用于下步投料。

采用1hnmr(600mhz,cdcl3)鉴别，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.87(s,2h),3.52-3.50(m,1h),2.74-2.70(m,2h),2.57(s,3h)，1.95-1.75(m,2h),产物ms(m+1):281。

实施例54-(2-(甲巯基)嘧啶)-5-己炔酸的制备

将上步所得产品加入乙酸700ml，升温回流反应16小时。检测化合物4反应完毕，旋干，甲苯带一次溶剂，然后加入水和ea溶解，ea萃取三次，合并ea，盐水洗一次，干燥，旋干，得粗品黄色固体化合物6(80g，340mmol)，两步产率80％。

1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.87(s,2h),2.74-2.70(m,2h),2.57(s,3h)，2.50-2.30(m,2h),1.95-1.75(m,2h),产物ms(m+1):237。

实施例6n-(2-丙炔)-6-(2-(甲巯基)嘧啶)-5-己炔酰胺的制备

取化合物6(49.3g，0.2078mol，1.0eq)，加入到500mldcm中搅拌，然后分次加入cdi(168.5g，1.039mol，5.0eq)，加完后室温搅拌反应2小时。然后再加入炔丙胺(57g，1.039mol，5.0eq)，加完，室温搅拌反应1小时，lcms检测都反应完毕。停止反应，加入冰水，分层，水用dcm萃取两次，合并有机相，用酸水洗一次，盐水洗一次，干燥，旋干，得粗品黄色固体化合物7(43.2g，0.1582mol)，产率76.1％。

1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.87(s,2h),6.20(s,1h),4.07-4.05(m,2h),3.38-3.36(m,3h),2.61-2.59(m,2h),2.42-2.40(m,2h),2.24-2.23(m,1h),2.05-1.99(m,2h),产物ms(m+1):274。

实施例7n-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺的制备

取化合物7(43.2g，0.1582mol，1.0eq)，加入到500mldcm中搅拌，然后分次加入mcpba(108.9g，0.6326mol，4.0eq)，加完后室温搅拌反应2小时。tlc检测反应(pe/ea＝2/1)，原料反应完毕，停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液，分层，dcm层用饱和碳酸氢钠溶液再洗两次，盐水洗一次，干燥，旋干，dcm与正己烷混合溶剂(体积比1:5)结晶得白色固体化合物8(36.2g，118.6mmol，纯度99％，单杂小于0.5％)，产率75％，hplc图谱如图4。

1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.86(s,2h),5.92(s,1h),4.07(dd,j＝5.3,2.5hz,2h),3.36(s,3h),2.60(t,j＝7.0hz,2h),2.40(t,j＝7.3hz,2h),2.24(t,j＝2.5hz,1h),2.02(p,j＝7.1hz,2h)，

产物ms(m+1):306，核磁如图3。

以上实施例只是对本发明的技术构思起到说明示例作用，并不能以此限制本发明的保护范围，本领域技术人员在不脱离本发明技术方案的精神和范围内，进行修改和等同替换，均应落在本发明的保护范围之内。