本发明属于有机合成领域，涉及一种可选择性断开氮杂环丁烷酰胺中的c-nσ键，将其转化为对应n-正丙基酰胺的反应方法。
背景技术：
酰胺是最普遍存在的官能团之一。尽管酰胺的还原官能化已经被广泛的研究，但大多数的相关研究都是针对酰胺还原反应，将酰胺转化为相应的胺或醇。仅有极少数实例可以在还原的条件下通过选择性活化酰胺的非羰基c-nσ键来实现酰胺的官能团化。2005年，aube及其团队报告了一类特殊的桥联内酰胺化合物在催化氢化条件下极不寻常的c-nσ键断裂反应(j.am.chem.soc.2005,127,4552–4553)。最近，szostak研究小组开发了一种更通用的单电子转移(set)方法，使用tmi2-roh试剂作为但电子供体试剂在还原的条件下实现了酰胺c-nσ键的选择性断裂(angew.chemieint.ed.2013,52,7237～7241)。但是铥的价格很高，且储量较为有限，本项专利所述方法将利用更加廉价的单电子供体试剂代替tmi2，以实现降低成本的目的。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种以取代的氮杂环丁烷酰胺作为原料、通过c-nσ键的选择性断裂合成n-正丙基酰胺的高效绿色合成方法。为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种通过选择性断开氮杂环丁烷酰胺中的c-nσ键合成对应n-正丙基酰胺的方法，其特征在于：该方法以取代的氮杂环丁烷酰胺为起始反应物，通过与碱金属/冠醚电子盐体系反应，选择性的将c-nσ键断裂，生成对应的n-正丙基酰胺；所述取代的氮杂环丁烷酰胺的取代位置为羰基。
该方法采用以下方法合成n-正丙基酰胺：
在0℃，氩气保护条件下，将单电子供体试剂、溶剂以及冠醚加入反应容器并剧烈搅拌5分钟。然后在0℃下加入反应物，继续反应。
该方法的反应通式如下：
其中，r为脂肪族或芳香族取代基；所述的单电子供体试剂为钠分散体、钠块、钠沙、钾分散体、钾块、钠钾合金等碱金属试剂或合金；所述碱金属分散体中的碱金属的粒径为5-100μm；所述分散剂为矿物油、石蜡或甲苯；所述醚类为18-冠-6，15-冠-5，12-冠4，二苯并-18-冠-6和[2.2.2]穴醚中的一种或几种的任意比例混合；所述溶剂为四氢呋喃、乙醚、正己烷中的一种或几种的任意比例混合。该方法包括如下步骤：
步骤s1：在氩气保护的条件下，向na分散在油中的分散体中加入溶剂以及冠醚并剧烈搅拌5分钟。；
步骤s2：当溶液变为深蓝色后，加入取代的氮杂环丁烷酰胺；
步骤s3：使用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，；
步骤s4：加入无水乙醚和饱和食盐水稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚萃取，并合并有机相。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并使用旋转蒸发仪浓缩。得到产物；
所述步骤s1和s2的反应温度为0-60℃，所述步骤s2反应时间为10-120分钟。
使用碱金属与冠醚反应形成的电子盐作为单电子供体。所述步骤s2中溶液变为深蓝色，表明电子盐的生成。
本发明的有益效果在于：
1)本发明选择以取代或未取代的氮杂环丁烷酰胺为原料，使用碱金属/冠醚电子盐体系为单电子供体试剂，实现酰胺中c-nσ键选择性断裂的反应，将反应物转化为n-正丙基酰胺。这一方法的底物适用范围较广，在脂肪族和芳香族氮杂环丁烷基酰胺上均能获得较高的产率。
2)这一合成方法适用范围广、产率高、操作安全简单、所用的试剂均廉价易得。
3)15-冠-5可以回收反复利用。
4)本合成方法中，反应温度范围为0-60℃，压力为常压，反应条件温和，反应成本较低。
具体实施方式
本发明提供了一种通过选择性断开氮杂环丁烷酰胺中的c-nσ键合成对应n-正丙基酰胺的方法，其特征在于：该方法以取代的氮杂环丁烷酰胺为起始反应物，通过与碱金属/冠醚电子盐体系反应，选择性的将c-nσ键断裂，生成对应的n-正丙基酰胺；所述取代的氮杂环丁烷酰胺的取代位置为羰基。
该方法采用以下方法合成n-正丙基酰胺：
在0℃，氩气保护条件下，将单电子供体试剂、溶剂以及冠醚加入反应容器并剧烈搅拌5分钟；然后在0℃下加入反应物，继续反应。
该方法的反应通式如下：
其中，r为脂肪族或芳香族取代基；所述的单电子供体试剂为钠分散体、钠块、钠沙、钾分散体、钾块、钠钾合金等碱金属试剂或合金；所述碱金属分散体中的碱金属的粒径为5-100μm；所述分散剂为矿物油、石蜡或甲苯；所述醚类为18-冠-6，15-冠-5，12-冠4，二苯并-18-冠-6和[2.2.2]穴醚中的一种或几种的任意比例混合；所述溶剂为四氢呋喃、乙醚、正己烷中的一种或几种的任意比例混合。该方法包括如下步骤：
步骤s1：在氩气保护的条件下，向na分散在油中的分散体中加入溶剂以及冠醚并剧烈搅拌5分钟。；
步骤s2：当溶液变为深蓝色后，加入取代的氮杂环丁烷酰胺；
步骤s3：使用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，；
步骤s4：加入无水乙醚和饱和食盐水稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚萃取，并合并有机相。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并使用旋转蒸发仪浓缩。得到产物；
所述步骤s1和s2的反应温度为0-60℃，所述步骤s2反应时间为10-120分钟。
使用碱金属与冠醚反应形成的电子盐作为单电子供体。所述步骤s2中溶液变为深蓝色，表明电子盐的生成。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种n-正丙基酰胺的合成方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在0℃下、氩气保护条件下，向na分散在油中的溶液(33.9wt％，2.50mmol)中加入无水thf(0.5ml)以及15-冠-5(2.50mmol)并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1a(0.500mmol)的thf(2.0ml)溶液。
2小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得76.51mg目标化合物2a，产物为淡黄色固体，收率为80％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.32–7.24(m,2h),7.24-7.15(m,3h),5.56(s,1h),3.16(dd,j＝13.6,6.6hz,2h),2.96(t,j＝7.7hz,2h),2.46(dd,j＝8.5,6.9hz,2h),1.44(dd,j＝14.6,7.3hz,2h),0.84(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ172.2,140.9,128.4,128.3,126.1,41.2,38.4,31.8,22.7,11.3。
实施例2
在0℃下、氩气条件下，向na分散在油中的溶液(33.9wt％，2.50mmol)中加入无水thf(0.5ml)以及15-冠-5(2.50mmol)并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1b(0.500mmol)的thf(无水，2.0ml)溶液。
2小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得97.52mg目标化合物2b，产物为无色油状物，收率为95％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.33-7.23(m,2h),7.23–7.13(m,3h),5.49(s,1h),δ3.20(dd,j＝13.3,6.8hz,2h),2.65(t,j＝7.5hz,2h),2.17(t,j＝7.5hz,2h),2.03-1.91(m,2h),1.51(dd,j＝14.6,7.3hz,2h),0.91(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ172.7,141.6,128.6,128.4,126.0,41.3,36.0,35.3,27.2,23.0,11.4。
实施例3
在0℃下、氩气条件下，将钠块(2.50mmol)加入无水thf(0.5ml)以及12-冠-4(2.50mmol)的溶液中并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1c(0.500mmol)的thf(无水，2.0ml)溶液。
1小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得31.02mg目标化合物2c，产物为淡粉红色固体，收率为35％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40–7.23(m,5h),5.41(s,1h),3.57(s,2h),δ3.17(dd,j＝13.4,6.7hz,2h),1.44(dd,j＝14.5,7.4hz,2h),0.83(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ171.0,135.2,129.5,129.1,127.4,44.0,41.4,22.8,11.3。
实施例4
在0℃下、氩气条件下，向na分散在油中的溶液(33.9wt％，4.00mmol)中加入无水thf(0.5ml)以及15-冠-5(4.00mmol)并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1d(0.500mmol)的thf(无水，2.0ml)溶液。
0.5小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得66.37mg目标化合物2d，产物为无色固体，收率为60％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.11(d,j＝8.1hz,2h),6.82(d,j＝8.1hz,2h),5.53(s,1h),3.77(s,3h),3.16(q,j＝6.7hz,2h),2.90(t,j＝7.5hz,2h),2.42(t,j＝7.6hz,2h),1.45(dd,j＝14.6,7.3hz,2h),0.85(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ172.2,158.1,133.0,129.3,114.0,55.3,41.2,38.9,31.0,22.9,11.3。
实施例5
在0℃下、氩气条件下，向na分散在油中的溶液(33.9wt％，2.50mmol)中加入无水thf(0.5ml)以及15-冠-5(2.50mmol)并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1e(0.500mmol)的thf(无水，2.0ml)溶液。
2小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得100.60mg目标化合物2e，产物为白色固体，收率为98％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.08(s,4h),5.72(s,1h),3.16(dd,j＝13.0,6.2hz,2h),2.91(t,j＝7.8hz,2h),2.44(t,j＝7.8hz,2h),2.30(s,3h),1.45(dd,j＝14.6,7.3hz,2h),0.85(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ172.2,137.9,135.6,129.1,128.2,41.2,38.6,31.4,22.8,21.0,11.3。
实施例6
在0℃下、氩气条件下，向na分散在油中的溶液(33.9wt％，4.00mmol)中加入无水thf(0.5ml)以及15-冠-5(4.00mmol)并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1f(0.500mmol)的thf(无水，2.0ml)溶液。
2小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得76.51mg目标化合物2a，产物为淡黄色液体，收率为80％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.32–7.24(m,2h),7.23–7.15(m,3h),5.50(s,1h),3.16(dd,j＝13.3,6.8hz,2h),2.96(t,j＝7.7hz,2h),2.46(dd,j＝8.5,6.9hz,2h),1.44(dd,j＝14.6,7.3hz,2h),0.84(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ172.1,141.0,128.6,128.4,126.3,41.3,38.6,31.9,22.9,11.3。
实施例7
在0℃下、氩气条件下，将钾块(2.50mmol)加入无水thf(0.5ml)以及[2.2.2]穴醚(2.50mmol)溶液中并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1g(0.500mmol)的thf(无水，2.0ml)溶液。
2小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得39.26mg目标化合物2g，产物为白色固体，收率为32％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.73–7.66(m,2h),7.26-7.21(m,2h),6.32(s,1h),3.39(dd,j＝13.3,6.8hz,2h),2.53(m,1h),1.94-1.73(m,5h),1.61(dd,j＝14.6,7.3hz,2h),1.43-1.22(m,5h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ167.6,151.6,132.4,127.0,44.5,41.7,34.3,26.8,26.1,23.0,11.5。
实施例8
在0℃下、氩气条件下，向na分散在油中的溶液(33.9wt％，2.50mmol)中加入无水thf(0.5ml)以及15-冠-5(2.50mmol)并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1h(0.500mmol)的thf(无水，2.0ml)溶液。
2小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得113.36mg目标化合物2h，产物为无色固体，收率为98％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.38-7.21(m,5h),5.22(s,1h),3.09(td,j＝7.0,5.9hz,2h),2.52-2.41(m,2h),2.06-1.96(m,2h),1.89-1.75(m,2h),1.75-1.60(m,2h),1.36(dd,j＝14.4,7.4hz,2h),0.75(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ176.4,144.4,128.6,126.8,126.8,59.3,41.4,36.9,24.0,22.7,11.1.
实施例9
在0℃下、氩气条件下，向na分散在油中的溶液(33.9wt％，2.50mmol)中加入无水thf(0.5ml)以及15-冠-5(2.50mmol)并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1i(0.500mmol)的thf(无水，2.0ml)溶液。
2小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得109.56mg目标化合物2i，产物为淡黄色液体，收率为99％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.63(s,1h),3.21(dd,j＝13.1,6.7hz,2h),2.08–2.01(m,3h),1.88–1.82(m,6h),1.76–1.68(m,6h),1.51(dd,j＝14.4,7.2hz,2h),0.91(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ177.7,41.0,40.7,39.4,36.6,28.3,23.0,11.4。
实施例10
在0℃下、氩气条件下，向na分散在油中的溶液(33.9wt％，2.50mmol)中加入无水thf(0.5ml)以及15-冠-5(2.50mmol)并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1j(0.500mmol)的thf(无水，2.0ml)溶液。
2小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得74.15mg目标化合物2j，产物为黄色液体，收率为60％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.22-7.16(m,2h),7.14-7.08(m,2h),5.41(s,1h),3.53(q,j＝7.2hz,1h),3.14(td,j＝7.1,5.9hz,2h),2.45(d,j＝7.2hz,2h),1.84(dd,j＝13.5,6.7hz,1h),1.51(d,j＝7.2hz,3h),1.41(dd,j＝14.5,7.3hz,2h),0.90(d,j＝6.6hz,6h),0.80(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ174.5,140.7,138.8,129.6,127.4,46.8,45.1,41.3,30.2,22.8,22.4,18.5,11.2。
实施例11
在0℃下、氩气条件下，向na分散在油中的溶液(33.9wt％，2.50mmol)中加入无水thf(0.5ml)以及15-冠-5(2.50mmol)并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1k(0.500mmol)的thf(无水，2.0ml)溶液。
2小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得66.37mg目标化合物2k，产物为无色液体，收率为94％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.82(t,j＝8.7hz,1h),5.69(s,1h),5.04(dd,j＝18.9,13.6hz,2h),3.22(d,j＝6.8hz,2h),2.33(dt,j＝35.4,7.5hz,4h),1.52(dd,j＝14.5,7.3hz,2h),0.92(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ172.3,137.2,115.5,41.336.0,29.8,22.9,11.4.
实施例12
在0℃下、氩气条件下，向na分散在油中的溶液(33.9wt％，2.50mmol)中加入无水thf(0.5ml)以及15-冠-5(2.50mmol)并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1l(0.500mmol)的thf(无水，2.0ml)溶液。
2小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得40.31mg目标化合物2l，产物为无色液体，收率为70％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.44(s,1h),3.22(dd,j＝13.7,6.5hz,2h),2.20(q,j＝7.6hz,2h),1.52(dd,j＝14.6,7.3hz,2h),1.16(t,j＝7.6hz,3h),0.93(t,j＝7.6hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ173.7,41.3,29.9,23.0,11.4,10.0。
实施例13
在0℃下、氩气条件下，向na分散在油中的溶液(33.9wt％，2.50mmol)中加入无水乙醚(0.5ml)以及15-冠-5(2.50mmol)并剧烈搅拌5分钟。
在25℃下加入1m(0.500mmol)的乙醚(无水，2.0ml)溶液。
2小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得32.24mg目标化合物2m，产物为无色液体，收率为41％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.64(s,1h),3.21(dd,j＝13.7,6.5hz,2h),2.16(dd,j＝8.5,6.7hz,2h),1.69-1.58(m,2h),1.52(dd,j＝14.6,7.3hz,2h),1.36-1.26(m,4h),0.96–0.85(m,6h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ173.2,41.2,36.9,31.5,25.6,23.0,22.5,14.0,11.4。
实施例14
在0℃下、氩气条件下，向na分散在油中的溶液(33.9wt％，2.50mmol)中加入无水thf(0.5ml)以及15-冠-5(2.50mmol)并剧烈搅拌5分钟。
在0℃下加入1n(0.500mmol)的thf(无水，2.0ml)溶液。
2小时后，使用饱和nahco3水溶液(2.0ml)淬灭反应。并加入无水乙醚(10ml)和饱和食盐水(20ml)稀释并分液保留有机相。水相用无水乙醚(2*10ml)萃取，并合并有机相，干燥、浓缩，通过色谱法(二氧化硅，0-100％etoac/正己烷)纯化粗产物后，得135.12mg目标化合物2n，产物为白色固体，收率为83％。
结构确证数据：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.63(s,1h),3.21(dd,j＝13.5,6.7hz,2h),2.16(t,j＝7.6hz,2h),1.69-1.58(m,2h),1.52(dd,j＝14.6,7.3hz,2h),1.37-1.20(m,28h),0.96–0.82(m,6h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ173.2,41.2,37.0,32.0,29.8,29.7,29.7,29.6,29.4,29.4,25.9,23.0,22.7,14.2,11.4。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。