本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种普瑞巴林的拆分方法。
背景技术：
普瑞巴林是神经递质gaba的一种类似物，为加巴喷丁的后续产品。普瑞巴林的作用机制与加巴喷丁相似，在不同的动物模型中显示了抗惊厥和止痛等作用，但详细的作用机制尚不清楚。普瑞巴林在结构上与神经递质gaba相似，但并不通过gaba机制直接发挥作用，同时本品不同于传统的抗癫痫药物，在有效浓度范围内，不与gabaa或gabab受体相作用，不代谢成gaba或gaba激动剂，也不抑制gaba的摄取和降解，不作用于钠、钙通道，以及对谷氨酸根的释放和摄取。同时普瑞巴林没有显示出与谷氨酸、gaba等活性氨基酸受体的亲和作用，但普瑞巴林可以取代由标记的gaba与钙离子通道α2、δ亚受体的结合，抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基α2-δ蛋白，减少钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和p物质等兴奋性神经递质的释放，并影响gaba能神经传递。此外普瑞巴林能显著增加gaba在体内的水平，增加普瑞巴林服用剂量可以显著的增强谷氨酸脱羧酶的活性。
在美国，普瑞巴林已被批准用于成年人部分性发作糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、肌纤维痛和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛的辅助治疗。2003年8月，辉瑞公司首先在美国提出注册申请，2004年12月，美国fda即批准将普瑞巴林用于糖尿病性外周神经痛(dpn)和带状疱疹后遗神经痛(phn)，这也是美国和欧洲(2004年7月)共同认证用于治疗2种神经痛的首个药物；2005年6月，普瑞巴林又被认证作为治疗部分性癫痫发作的辅助治疗药物；2007年6月，普瑞巴林继续被美国fda批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物；2012年6月，fda批准普瑞巴林成为首个用于治疗脊髓损伤所致神经痛的药物。
普瑞巴林的制备主要有不对称合成和化学拆分两种类型，化学拆分是当今生产的主流方法，但收率低，反应条件剧烈，开发温和的拆分方法具有重要的应用价值。
技术实现要素：
本发明的目的在于公开一种普瑞巴林的拆分方法，提高了普瑞巴林的拆分方法的水溶性，便于药物的临床推广。
为实现上述目的，本发明提供了一种普瑞巴林的拆分方法，普瑞巴林的结构式如下所示：
其中，上述结构式所示的普瑞巴林的拆分方法为：以普瑞巴林消旋体为起始物，环合为普瑞巴林内酰胺，所述普瑞巴林内酰胺在脂肪酶的作用下手性水解得到得到普瑞巴林。
进一步地，普瑞巴林内酰胺的反应过程分为2步，具体步骤如下：
a：反应瓶中加入普瑞巴林消旋体和催化剂，回流搅拌反应6h，自然降至室温，冰箱重结晶，抽滤得白色固体；
b：反应瓶中加入步骤a制得白色固体和溶解溶剂，搅拌溶解，加浓硫酸，回流搅拌反应，自然降至室温，氢氧化钠调ph至5，浓缩，残渣乙醇萃取后回流状态下加入环己烷至微混浊，再滴加乙醇至溶清，冰浴搅拌析晶，抽滤得普瑞巴林内酰胺。
进一步地，催化剂包括乙酸酐或者硫酸。
进一步地，溶解溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或者四氢呋喃中的一种或者两种以上任意比例的混合物。
进一步地，普瑞巴林的反应过程为：所述普瑞巴林内酰胺溶于有机溶剂，加入脂肪酶novozym，恒温摇床，反应24h，室温抽滤浓缩后，溶解重结晶，得到普瑞巴林。
进一步地，摇床温度为35℃。
进一步地，摇床转速200r/min。
进一步地，有机溶剂为甲苯。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：提高了普瑞巴林的纯度，其拆分方法安全环保、操作方便。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本发明提供了一种普瑞巴林的拆分方法，普瑞巴林的结构式如下所示：
其中，上述结构式所示的普瑞巴林的拆分方法为：以普瑞巴林消旋体为起始物，环合为普瑞巴林内酰胺，所述普瑞巴林内酰胺在脂肪酶的作用下手性水解得到得到普瑞巴林。
普瑞巴林内酰胺的反应过程分为2步，具体步骤如下：
a：反应瓶中加入普瑞巴林消旋体和催化剂，回流搅拌反应6h，自然降至室温，冰箱重结晶，抽滤得白色固体；
b：反应瓶中加入步骤a制得白色固体和溶解溶剂，搅拌溶解，加浓硫酸，回流搅拌反应，自然降至室温，氢氧化钠调ph至5，浓缩，残渣乙醇萃取后回流状态下加入环己烷至微混浊，再滴加乙醇至溶清，冰浴搅拌析晶，抽滤得普瑞巴林内酰胺。催化剂包括乙酸酐或者硫酸。溶解溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或者四氢呋喃中的一种或者两种以上任意比例的混合物。
普瑞巴林的反应过程为：所述普瑞巴林内酰胺溶于有机溶剂，加入脂肪酶novozym，恒温摇床，反应24h，室温抽滤浓缩后，溶解重结晶，得到普瑞巴林。摇床温度为35℃。摇床转速200r/min。有机溶剂为甲苯。
实施例一：
本实施例公开了一种按照上述方法制得的普瑞巴林，具体反应步骤如下：
1l反应瓶中加入15.9g普瑞巴林消旋体和300ml乙酸酐，回流搅拌反应6h，自然降至室温，冰箱重结晶，抽滤得白色固体10.7g。05l反应瓶中加入15.9g白色固体和200ml乙酸乙酯，搅拌溶解，浓硫酸5ml，回流搅拌反应24h，自然降至室温，2m氢氧化钠调ph至5，浓缩，残渣乙醇萃取后回流状态下加入环己烷至微混浊，再滴加乙醇至溶清，冰浴搅拌析晶2h，抽滤得普瑞巴林内酰胺11.5g。
普瑞巴林内酰胺14.1g溶于1.5l甲苯，加入脂肪酶1g，脂肪酶为novozym435脂肪酶，反应温度35℃，反应温度24h，摇床转速200r/min。室温抽滤浓缩后异丙醇重结晶，得白色固体9.6g，即高纯度的普瑞巴林。
本实施例所最终制备得到的高纯度普瑞巴林使用化学分析方法测得普瑞巴林的纯度为99.45％。
实施例二：
本实施例公开了一种按照上述方法制得的普瑞巴林，具体反应步骤如下：
0.5l反应瓶中加入15.9g白色固体和200ml乙酸乙酯，搅拌溶解，浓硫酸5ml，回流搅拌反应24h，自然降至室温，2m氢氧化钠调ph至5，浓缩，残渣乙醇萃取后回流状态下加入环己烷至微混浊，再滴加乙醇至溶清，冰浴搅拌析晶2h，抽滤得普瑞巴林内酰胺11.5g。
普瑞巴林内酰胺14.1g溶于1.5l甲苯，加入脂肪酶1g，脂肪酶为novozym435脂肪酶，反应温度35℃，反应温度24h，摇床转速200r/min。室温抽滤浓缩后异丙醇重结晶，得白色固体9.6g，即高纯度的普瑞巴林。
本实施例所最终制备得到的高纯度普瑞巴林使用化学分析方法测得普瑞巴林的纯度为99.52％。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。