本发明涉及一种lcz-696关键中间体的制备方法。
背景技术：
lcz696是诺华研发的一种慢性心衰药物，一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，于2015年7月获fda批准，用于射血分数降低的心力衰竭(hfeef)患者，将降低心血管死亡和心衰住院风险。
lcz696是ahu-377和诺华的高血压药物缬沙坦的复合物。其中ahu-377可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，缬沙坦则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。
ahu-377是一种前体药物，其化学名称为：4-(((2s,4r)-1-([1,1’-二苯基]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基)-氨基)-4-氧代丁酸，而中文名为(r,e)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，是ahu-377关键的中间体之一。该关键中间体的制备方法在国内外无论是期刊论文或是专利文献中较少被报道。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种lcz-696关键中间体的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种lcz-696关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备nahco3-naclo水溶液：将nahco3加入水中搅拌溶清，将nahco3水溶液降温最终恒温至20-30℃，向其中滴加入naclo溶液；
步骤2：将醋酸异丙酯、nabr依次加入到反应釜中，25-40℃搅拌30-45min充分溶解后，加入tempo；
步骤3：将步骤1备的nahco3-naclo水溶液快速滴加到醋酸异丙酯溶液中，反应釜内温度恒温在20-40℃，反应时间2-7h；
步骤4：滴加硫代硫酸钠终止反应，反应产物静置分层，收集有机相，有机相先后用nahco3水溶液和nacl水溶液洗涤后即得；
步骤5：在醋酸异丙酯溶液中加入磷叶立德，35-40℃反应1h，加入一水柠檬酸终止反应，并保温1h，分液，水洗，得到有机相，减压蒸馏，加入氢氧化锂，80-85℃保温回流1.5h，降温析晶，所述氢氧化锂投加当量为6-8eq，得到lcz-696中间体。
优选的，所述步骤1中所用naclo有效氯含量不小于质量分数7％。
优选的，所述步骤1中所用naclo有效氯含量不大于质量分数9％。
优选的，所述步骤1中naclo的投加当量为0.85-1.60eq。
优选的，所述步骤1中naclo的投加当量为1.30-1.75eq。
优选的，步骤3中滴加的nahco3-naclo水溶液温度为25-35℃。
优选的，步骤3中滴加的nahco3-naclo水溶液温度为25-30℃。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明相比现有技术可以提高至80％以上，并且降低了杂质的含量，制备的产品纯度达到99.0％以上，可直接用于下步反应无需提纯。此外，反应温度可控制在10-35℃范围内，降低了对工业设备及操作时间的要求，大大利于工业化生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
步骤1制备化合物i-nabr-醋酸异丙酯溶液：0.1833mol化合物ⅰ，1l的醋酸异丙酯，1.00mol的nabr，加入到2l烧瓶中，20℃下搅拌35min，然后温度控制至25℃，加入tempo；
步骤2制备naclo-nahco3水溶液：1.25molnahco3溶于360ml水中，16℃温度下在溶液中滴加入含有0.220mol的有效氯的naclo水溶液；
步骤3将步骤2制备的naclo-nahco3水溶液滴加醋酸异丙酯溶液中，14℃温度下在82min内滴完，然后加入硫代硫酸钠溶液终止反应，分层取有机相，采用nacl水溶液洗涤；
步骤4加入磷叶立德，32℃反应1h，加入一水柠檬酸终止反应，并保温1h。分液、水洗得到有机相；
步骤5加入1.3mol氢氧化锂，85℃保温回流1h，降温析晶，抽滤，烘干得lcz-696中间体56.1g，摩尔收率80.25％，纯度99.30％。
实施例一
步骤1制备化合物ⅰ-nabr-醋酸异丙酯溶液：0.1833mol化合物i，1l的醋酸异丙酯，1.10mol的nabr，加入到2l烧瓶中，40℃搅拌30min，降温至30℃，加入tempo；
步骤2制备naclo-nahco3水溶液：1.25molnahco3溶于360ml水中，11℃温度下在溶液中滴加入含有0.250mol的有效氯的naclo水溶液；
步骤3将步骤2制备的naclo-nahco3水溶液滴加醋酸异丙酯溶液中，35度下在95n内滴完，然后加入五水硫代硫酸钠溶液终止反应，分层取有机相，采用nacl水溶液洗涤；
步骤4加入磷叶立德，35℃反应1h，加入一水柠檬酸终止反应，并保温1。分液、水洗得到有机相；
步骤5加入1.3mol氢氧化锂，80℃保温回流1h，降温析晶，抽滤，烘干得lcz-696中间体55.4g，摩尔收率79.05％，纯度99.20％。
本发明相比现有技术可以提高至80％以上，并且降低了杂质的含量，制备的产品纯度达到99.0％以上，可直接用于下步反应无需提纯。此外，反应温度可控制在10-35℃范围内，降低了对工业设备及操作时间的要求，大大利于工业化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。