一种N-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及一种n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域。

背景技术：

由于许多芳基磺酰肼类化合物都具有抗肿瘤、抗菌等生物活性，所以含芳基磺酰肼结构单元在药物分子的设计和合成中越来越受重视。然而，目前报道的芳基磺酰肼类生物活性分子通常是2-位n取代的结构，例如：

[参考文献：kamala,khanmna,reddyks,etal.bioorgmedchem,2007,15(2),1004-1013；arkinstalls,halazys,churchd,etal.pharmaceuticallyactivesulfonylhydrazidederivatives,ep1088822,2001-04-04]。

2(5h)-呋喃酮结构单元在天然产物中广泛存在，这些天然产物大多具有抗肿瘤、抗菌等生物活性[参考文献：wuy-c,luos-h,meiw-j,etal.eur.j.med.chem.2017,139,84-94；weim-x,zhangj,maf-l,etal.eur.j.med.chem.2018,155,165-170]。然而，目前并没有将芳基磺酰肼结构单元和2(5h)-呋喃酮结构单元组合的新化合物合成报道。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物及其制备方法和应用。

本发明所采取的技术方案是：

一种n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物，其结构通式为：

其中，r1为c1～c6的烷基、6-氯己基、苯基、苄基、联苯基中的一种，r2为h、甲基、甲氧基、三氟甲基中的一种，x为cl或br。

优选的，一种n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物，其结构通式为：

其中，r1为c1～c6的烷基、6-氯己基、苯基、苄基、联苯基中的一种，r2为h、甲基、甲氧基、三氟甲基中的一种，x为cl或br。

优选的，所述r2为h或甲基。

上述n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物的制备方法，包括以下步骤：在4-二甲氨基吡啶和四丁基碘化铵的作用下，进行芳基磺酰肼和5-烃氧基-3,4-二卤-2(5h)呋喃酮的c-n偶联反应，即得到n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物。

优选的，所述c-n偶联反应在室温下进行。

优选的，所述c-n偶联反应的时间为10～60min。

注：c1～c6的烷基包括直链烷基、支链烷基和环烷基。

本发明的有益效果是：本发明合成了一种全新的具有抗肿瘤、抗菌等生物活性的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物。本发明的合成方法具有简单易行、反应周期短、原料易得、底物适用范围广、产率高等优点。

附图说明

图1为实施例1的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物1的x-射线单晶衍射图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释和说明。

实施例1：

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物1：

制备方法如下：将0.50mmol(0.136g)的5-甲氧基-3,4-二溴-2(5h)-呋喃酮、0.60mmol(0.112g)的对甲基苯磺酰肼、1.0mmol(0.122g)的4-二甲氨基吡啶(dmap)、0.015mmol(0.005g)的四丁基碘化铵(n-bu4ni)、2.5ml的二氯甲烷和0.5ml的水混合均匀，室温搅拌反应30min，反应结束后用15ml的水稀释，再用二氯甲烷(15ml×3)萃取、分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品过柱分离，得到0.155g的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物1(白色固体，产率82％，熔点135.4～136.9℃)。

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物1的相关表征数据如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3)：2.48(s,3h,ch3-13),3.61(s,3h,och3-6),4.46(s,2h,nh2),6.24(s,1h,ch-5),7.41(d,j＝6.0hz,2h,arh-9,11),7.85(d,j＝6.0hz,2h,arh-8,12)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)：21.9(c-13),57.5(c-6),95.3(c-3),101.6(c-5),128.8(c-8,12),130.2(c-9,11),132.3(c-7),146.2(c-10),155.7(c-4),165.9(c-2)；

esi-hrms,m/z(％)：calcdforc12h14brn2o5s[m+h]⁺,376.9807,found:376.9819；

x-射线单晶衍射图如图1所示；

核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱和x-射线单晶衍射表征结果显示n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物1的结构和预期一致。

实施例2：

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物2：

制备方法如下：将0.50mmol(0.187g)的5-(6-氯己氧基)-3,4-二溴-2(5h)-呋喃酮、0.60mmol(0.112g)的对甲基苯磺酰肼、1.0mmol(0.122g)的4-二甲氨基吡啶(dmap)、0.015mmol(0.005g)的四丁基碘化铵(n-bu4ni)、2.5ml的二氯甲烷和0.5ml的水混合均匀，室温搅拌反应30min，反应结束后用15ml的水稀释，再用二氯甲烷(15ml×3)萃取、分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品过柱分离，得到202mg的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物2(无色油状，产率84％)。

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物2的相关表征数据如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3)：1.36-1.48(m,4h,ch2-7,8),1.62-1.67(m,2h,ch2-9),1.75-1.80(m,2h,ch2-10),2.48(s,3h,ch3-18),3.54(t,j＝6.0hz,2h,ch2-11),3.77-3.90(m,2h,och2-6),4.27(b,2h,nh2),6.28(s,1h,ch-5),7.41(d,j＝6.0hz,2h,arh-14,16),7.85(d,j＝6.0hz,2h,arh-13,17)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)：21.8(c-18),25.1(c-8),26.5(c-9),29.2(c-7),32.5(c-10),45.1(c-11),70.9(c-6),95.9(c-3),101.0(c-5),128.7(c-14,16),130.2(c-13,17),132.2(c-12),146.1(c-15),155.9(c-4),165.9(c-2)；

esi-hrms,m/z(％)：calcdforc17h23brcln2o5s[m+h]⁺,481.0200,found:481.0207；

核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱表征结果显示n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物2的结构和预期一致。

实施例3：

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物3：

制备方法如下：将0.50mmol(0.149g)的5-异丙氧基-3,4-二溴-2(5h)-呋喃酮、0.60mmol(0.112g)的对甲基苯磺酰肼、1.0mmol(0.122g)的4-二甲氨基吡啶(dmap)、0.015mmol(0.005g)的四丁基碘化铵(n-bu4ni)、2.5ml的二氯甲烷和0.5ml的水混合均匀，室温搅拌反应30min，反应结束后用15ml的水稀释，再用二氯甲烷(15ml×3)萃取、分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品过柱分离，得到151mg的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物3(无色油状，产率75％)。

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物3的相关表征数据如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3)：1.24(d,j＝6.0hz,3h,ch3-7),1.28(d,j＝6.0hz,3h,ch3-8),2.48(s,3h,ch3-15),4.12-4.18(m,1h,och-6),4.43(s,2h,nh2),6.31(s,1h,ch-5),7.40(d,j＝6.0hz,2h,arh-11,13),7.85(d,j＝6.0hz,2h,arh-10,14)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)：21.7(c-15),21.9(c-7),23.1(c-8),75.1(c-6),97.2(c-3),100.3(c-5),128.6(c-10,14),130.1(c-11,13),132.1(c-9),146.0(c-12),156.4(c-4),166.0(c-2)；

esi-hrms,m/z(％)：calcdforc14h18brn2o5s[m+h]⁺,405.0120,found:405.0126；

核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱表征结果显示n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物3的结构和预期一致。

实施例4：

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物4：

制备方法如下：将0.50mmol(0.173g)的5-苄氧基-3,4-二溴-2(5h)-呋喃酮、0.60mmol(0.112g)的对甲基苯磺酰肼、1.0mmol(0.122g)的4-二甲氨基吡啶(dmap)、0.015mmol(0.005g)的四丁基碘化铵(n-bu4ni)、2.5ml的二氯甲烷和0.5ml的水混合均匀，室温搅拌反应30min，反应结束后用15ml的水稀释，再用二氯甲烷(15ml×3)萃取、分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品过柱分离，得到181mg的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物4(无色蜡状，产率80％)。

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物4的相关表征数据如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3)：2.41(s,3h,ch3-19),4.31(b,2h,nh2),4.77-4.94(dd,j1＝12.0hz,j2＝12.0hz,2h,och2-6),6.43(s,1h,ch-5),7.20(d,j＝6.0hz,2h,arh-8,12),7.32-7.36(m,5h,arh-9,10,11,15,17),7.76(d,j＝6.0hz,2h,arh-14,18)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)：21.8(c-19),72.9(c-6),95.3(c-3),100.2(c-5),128.6(c-10),128.7(c-8,12),128.8(c-14,18),128.9(c-9,11),130.0(c-15,17),132.0(c-13),135.5(c-7),146.0(c-16),155.7(c-4),166.0(c-2)；

esi-hrms,m/z(％)：calcdforc18h18brn2o5s[m+h]⁺,453.0120,found:453.0115；

核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱表征结果显示n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物4的结构和预期一致。

实施例5：

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物5：

制备方法如下：将0.50mmol(0.166g)的5-苯氧基-3,4-二溴-2(5h)-呋喃酮、0.60mmol(0.112g)的对甲基苯磺酰肼、1.0mmol(0.122g)的4-二甲氨基吡啶(dmap)、0.015mmol(0.005g)的四丁基碘化铵(n-bu4ni)、2.5ml的二氯甲烷和0.5ml的水混合均匀，室温搅拌反应30min，反应结束后用15ml的水稀释，再用二氯甲烷(15ml×3)萃取、分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品过柱分离，得到166mg的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物5(无色蜡状，产率76％)。

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物5的相关表征数据如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3)：2.45(s,3h,ch3-18),4.49(b,2h,nh2),6.82(s,1h,ch-5),7.08(d,j＝6.0hz,2h,arh-7,11),7.13(t,j＝6.0hz,1h,arh-9),7.32-7.36(m,4h,arh-8,10,14,16),7.83(d,j＝6.0hz,arh-13,17)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)：21.8(c-18),96.4(c-3),98.5(c-5),117.2(c-7,11),124.3(c-9),128.8(c-8,10),129.9(c-13,17),130.2(c-14,16),132.1(c-12),146.3(c-15),155.6(c-6),155.9(c-4),165.5(c-2)；

esi-hrms,m/z(％)：calcdforc17h16brn2o5s[m+h]⁺,438.9963,found:438.9963；

核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱表征结果显示n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物5的结构和预期一致。

实施例6：

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物6：

制备方法如下：将0.50mmol(0.204g)的5-(4-苯基-苯氧基)-3,4-二溴-2(5h)-呋喃酮、0.60mmol(0.112g)的对甲基苯磺酰肼、1.0mmol(0.122g)的4-二甲氨基吡啶(dmap)、0.015mmol(0.005g)的四丁基碘化铵(n-bu4ni)、2.5ml的二氯甲烷和0.5ml的水混合均匀，室温搅拌反应30min，反应结束后用15ml的水稀释，再用二氯甲烷(15ml×3)萃取、分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品过柱分离，得到180mg的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物6(白色固体，产率70％，熔点142.4～143.9℃)。

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物6的相关表征数据如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3)：2.47(s,3h,ch3-24),4.47(b,2h,nh2),6.87(s,1h,ch-5),7.16(d,j＝6.0hz,2h,arh-7,11),7.34(t,j＝6.0hz,1h,arh-15),7.39(d,j＝6.0hz,2h,arh-20,22),7.42-7.44(m,2h,arh-14,16),7.54-7.57(m,4h,arh-7,8,13,17),7.86(d,j＝6.0hz,2h,arh-19,23)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)：21.9(c-24),96.6(c-3),98.7(c-5),117.7(c-7,11),127.1(c-13,17),127.4(c-15),128.7(c-19,23),129.0(c-14,16,20,22),130.3(c-8,10),132.2(c-9),137.6(c-18),140.4(c-21),146.4(c-12),155.4(c-6),155.5(c-4),165.5(c-2)；

esi-hrms,m/z(％)：calcdforc23h20brn2o5s[m+h]⁺,515.0276,found:515.0273；

核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱表征结果显示n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物6的结构和预期一致。

实施例7：

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物7：

制备方法如下：将0.50mmol(0.149g)的5-异丙氧基-3,4-二溴-2(5h)-呋喃酮、0.60mmol(0.103g)的苯磺酰肼、1.0mmol(0.122g)的4-二甲氨基吡啶(dmap)、0.015mmol(0.005g)的四丁基碘化铵(n-bu4ni)、2.5ml的二氯甲烷和0.5ml的水混合均匀，室温搅拌反应30min，反应结束后用15ml的水稀释，再用二氯甲烷(15ml×3)萃取、分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品过柱分离，得到164mg的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物7(无色蜡状，产率84％)。

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物7的相关表征数据如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3)：1.25(d,j＝6.0hz,3h,ch3-7),1.29(d,j＝6.0hz,3h,ch3-8),4.14-4.19(m,1h,och-6),4.43(s,2h,nh2),6.32(s,1h,ch-5),7.60-7.64(m,2h,arh-11,13),7.74(t,j＝6.0hz,1h,arh-12),7.99(d,j＝6.0hz,2h,arh-10,14)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)：22.0(c-7),23.2(c-8),57.3(c-6),97.8(c-3),100.4(c-5),128.7(c-10,14),129.6(c-11,13),134.7(c-12),135.4(c-9),156.4(c-4),165.9(c-2)；

esi-hrms,m/z(％)：calcdforc13h16brn2o5s[m+h]⁺,390.9963,found:390.9967；

核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱表征结果显示n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物7的结构和预期一致。

实施例8：

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物8：

制备方法如下：将0.50mmol(0.105g)的5-丙氧基-3,4-二氯-2(5h)-呋喃酮、0.60mmol(0.112g)的对甲苯磺酰肼、1.0mmol(0.122g)的4-二甲氨基吡啶(dmap)、0.015mmol(0.005g)的四丁基碘化铵(n-bu4ni)、2.5ml的二氯甲烷和0.5ml的水混合均匀，室温搅拌反应30min，反应结束后用15ml的水稀释，再用二氯甲烷(15ml×3)萃取、分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品过柱分离，得到155mg的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物8(无色蜡状，产率86％)。

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物8的相关表征数据如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3)：0.92(t,j＝6.0hz,3h,ch3-8),1.60-1.66(m,2h,ch2-7),2.47(s,3h,ch3-15),3.71-3.85(m,2h,och2-6),4.42(b,2h,nh2),6.24(s,1h,ch-5),7.40(d,j＝6.0hz,2h,arh-11,13),7.85(d,j＝6.0hz,2h,arh-10,14)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)：10.3(c-8),21.7(c-15),22.7(c-7),72.8(c-6),100.1(c-5),107.4(c-3),128.7(c-10,14),130.1(c-11,13),132.2(c-12),146.1(c-9),152.1(c-4),165.5(c-2)；

esi-hrms,m/z(％)：calcdforc14h18cln2o5s[m+h]⁺,361.0625,found:361.0630；

核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱表征结果显示n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物8的结构和预期一致。

实施例9：

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物9：

制备方法如下：将0.50mmol(0.125g)的5-环己氧基-3,4-二氯-2(5h)-呋喃酮、0.60mmol(0.112g)的对甲苯磺酰肼、1.0mmol(0.122g)的4-二甲氨基吡啶(dmap)、0.015mmol(0.005g)的四丁基碘化铵(n-bu4ni)、2.5ml的二氯甲烷和0.5ml的水混合均匀，室温搅拌反应30min，反应结束后用15ml的水稀释，再用二氯甲烷(15ml×3)萃取、分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品过柱分离，得到156mg的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物9(无色蜡状，产率78％)。

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物9的相关表征数据如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3)：1.17-1.55(m,6h,ch2-8,9,10),1.70-1.77(m,2h,ch2-7),1.94-1.99(m,2h,ch2-11),2.48(s,3h,ch3-17),3.82-3.86(m,1h,och-6),4.36(b,2h,nh2),6.33(s,1h,ch-5),7.40(d,j＝6.0hz,2h,arh-14,16),7.85(d,j＝6.0hz,2h,arh-13,17)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)：21.9(c-18),24.0(c-8),24.1(c-10),25.4(c-9),32.0(c-7),33.3(c-11),80.7(c-6),99.4(c-5),108.8(c-3),128.8(c-13,17),130.2(c-14,16),132.3(c-15),146.1(c-12),152.7(c-4),165.6(c-2)；

esi-hrms,m/z(％)：calcdforc17h22cln2o5s[m+h]⁺,401.0938,found:401.0945；

核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱表征结果显示n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物9的结构和预期一致。

实施例10：

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物10：

制备方法如下：将0.50mmol(0.091g)的5-甲氧基-3,4-二氯-2(5h)-呋喃酮、0.60mmol(0.103g)的苯磺酰肼、1.0mmol(0.122g)的4-二甲氨基吡啶(dmap)、0.015mmol(0.005g)的四丁基碘化铵(n-bu4ni)、2.5ml的二氯甲烷和0.5ml的水混合均匀，室温搅拌反应30min，反应结束后用15ml的水稀释，再用二氯甲烷(15ml×3)萃取、分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品过柱分离，得到130mg的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物10(无色蜡状，产率82％)。

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物10的相关表征数据如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3)：3.61(s,3h,och3-6),4.51(s,2h,nh2),6.22(s,1h,ch-5),7.61-7.63(m,2h,arh-9,11),7.74(t,j＝6.0hz,1h,arh-10),7.98(d,j＝6.0hz,2h,arh-8,12)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)：57.5(c-6),100.5(c-5),106.8(c-3),128.6(c-8,12),129.5(c-9,11),134.7(c-10),135.3(c-7),151.9(c-4),165.4(c-2)；

esi-hrms,m/z(％)：calcdforc11h12cln2o5s[m+h]⁺,319.0155,found:319.0164；

核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱表征结果显示n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物10的结构和预期一致。

实施例11：

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物11：

制备方法如下：将0.50mmol(0.122g)的5-苯氧基-3,4-二氯-2(5h)-呋喃酮、0.60mmol(0.103g)的苯磺酰肼、1.0mmol(0.122g)的4-二甲氨基吡啶(dmap)、0.015mmol(0.005g)的四丁基碘化铵(n-bu4ni)、2.5ml的二氯甲烷和0.5ml的水混合均匀，室温搅拌反应30min，反应结束后用15ml的水稀释，再用二氯甲烷(15ml×3)萃取、分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品过柱分离，得到139mg的n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物11(白色固体，产率73％，熔点129.4～130.8℃)。

n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物11的相关表征数据如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3)：4.49(s,2h,nh2),6.81(s,1h,ch-5),7.06(d,j＝6.0hz,2h,arh-7,11),7.14(t,j＝6.0hz,1h,arh-9),7.33-7.35(m,2h,arh-8,10),7.58-7.60(m,2h,arh-14,16),7.73(t,j＝6.0hz,1h,arh-15),7.97(d,j＝6.0hz,2h,arh-13,17)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)：97.5(c-5),108.4(c-3),117.3(c-7,11),124.4(c-9),128.8(c-13,17),129.7(c-14,16),130.0(c-8,10),134.9(c-15),135.3(c-12),151.7(c-6),155.9(c-4),164.9(c-2)；

esi-hrms,m/z(％)：calcdforc16h14cln2o5s[m+h]⁺,381.0312,found:381.0316；

核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱表征结果显示n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物11的结构和预期一致。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。