一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法与流程

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种4-溴-6-氯烟醛的制备方法。

背景技术：

fgfr4酶(酪氨酸激酶)选择性抑制剂，用于治疗由fgfr4或fgf19引起的疾病。fgfr4具有显著的选择性抑制作用，在肝癌、胃癌、肾细胞癌、肉瘤、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌等肿瘤的治疗中具有广阔的应用前景。4-溴-6-氯烟醛是fgfr4酶选择性抑制剂一个重要中间体，原有的生产合成工艺收率仅有35％，操作复杂，工艺步骤长，反应难，收率低经济效益和环境影响都不佳。

技术实现要素：

本发明目的在于提供一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法，该合成方法反应条件温和，有效提高工艺产率，且适合工业化规模生产。

为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法，合成路线如下：

具体合成过程为：

1)4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺在反应温度t1下，0℃≤t1≤60℃，搅拌至完成反应，将反应液倒入冰水中，再依次经乙酸乙酯萃取，分离有机相后采用水反洗三次，饱和食盐水反洗，干燥，柱层析洗脱得到化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯；

2)化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯加入到三氟乙酸中，反应液升温至50℃～60℃，充分反应后蒸出部分的三氟乙酸，反应完成后反应液倒入冰水中，采用碱性试剂调节反应液显碱性，再依次经萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯；碱性试剂包括碳酸氢钠、碳酸钠等；

3)化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯加入到二氯甲烷中，再加入亚硝酸叔丁酯和苄基三乙基溴化铵，室温下反应，反应完成后将反应液倒入水中，再依次经萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯；

4)化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯加入到二氯甲烷溶剂中，二氯甲烷至少能完全溶解化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯；在氩气保护下，反应液降温至-60℃～-70℃，再慢慢加入二异丁基氢化铝，搅拌30分钟，升温至0℃，再搅拌至反应完全后，反应液加入到冰稀盐酸中，再依次经dcm萃取，分离有机相后，反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(4)4-溴-6-氯烟醇；

5)化合物(4)4-溴-6-氯烟醇加入到二氯甲烷中，加入二氧化锰作催化剂，室温下反应完全后，采用垫硅藻土过滤反应液，过滤得到的经减压蒸馏除去二氯甲烷后，得到目标产物化合物(5)4-溴-6-氯烟醛。

进一步的，所述步骤1)中4,6-二氯烟酸乙酯与4-甲氧基苄胺的物质的量比为1：(1～4)。

进一步的，所述步骤2)中化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯与三氟乙酸的物质的量比为1：(20～40)。

进一步的，所述步骤3)中化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯与亚硝酸叔丁酯的物质的量比为1：(1.5～10)，化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯与苄基三乙基溴化铵物质的量比为1：(2～6)。

进一步的，所述步骤3)中柱层析洗脱的洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯＝100：1的混合溶剂。

进一步的，所述步骤4)中化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯与二异丁基氢化铝的物质的量比为1：(1～4)。

进一步的，所述步骤5)中化合物(4)4-溴-6-氯烟醇与二氧化锰的物质的量比为1：(2～10)。

由以上技术方案可知，本发明的技术方案提供的4-溴-6-氯烟醛的合成方法，获得了如下有益效果：

本发明公开的4-溴-6-氯烟醛的合成方法，相较于现有技术，优化了合成工艺的反应条件，特别是反应溶剂和反应物的选择；具体为采用4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺反应得到6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯；6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯和三氟乙酸反应得到4-氨基-6-氯烟酸乙酯；4-氨基-6-氯烟酸乙酯和亚硝酸叔丁酯和苄基三乙基溴化铵反应得到4-溴-6-氯烟酸乙酯；4-溴-6-氯烟酸乙酯在一定条件下，和二异丁基氢化铝在反应温度-60℃～-70℃反应得到4-溴-6-氯烟醇；4-溴-6-氯烟醇进一步在二氧化锰催化作用下反应，得到目标产物4-溴-6-氯烟醛；上述合成路线反应条件温和，并极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，大大降低了生产成本。

研究计算本发明公开的合成方法其目标产物在优选反应条件下的综合收率为80％以上；此外，本发明中反应溶剂的用量较现有工艺大为减少，具体至少减少50％体积的反应溶剂，对减少环境污染和节能减排起到非常重要的提升作用；本发明有助于环境友好，适合大规模的工业化生产。

应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。

结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。

附图说明

附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：

图1为本发明合成路线化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯的核磁谱图；

图2为本发明合成路线化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯的核磁谱图；

图3为本发明合成路线化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯的核磁谱图；

图4为本发明合成路线化合物(4)4-溴-6-氯烟醇的核磁谱图；

图5为本发明合成路线化合物(5)4-溴-6-氯烟醛的核磁谱图。

具体实施方式

为了更了解本发明的技术内容，特举具体实施例并配合所附图式说明如下。

在本公开中参照附图来描述本发明的各方面，附图中示出了许多说明的实施例。本公开的实施例不必定意在包括本发明的所有方面。应当理解，上面介绍的多种构思和实施例，以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实施，这是因为本发明所公开的构思和实施例并不限于任何实施方式。另外，本发明公开的一些方面可以单独使用，或者与本发明公开的其他方面的任何适当组合来使用。

基于现有技术中合成4-溴-6-氯烟醛的方法工艺步骤长，整体工艺路线目标产物收率低，使用大量溶剂，对环境不友好的现象，本发明旨在公开一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法，操作简单，目标产物收率高，并且溶剂使用量少，对环境友好。

本发明中所用的原料和试剂均市售可得；在本申请文件中，“室温条件下”是指10℃-30℃温度范围。

本发明公开的4-溴-6-氯烟醛的合成方法，其具体合成路线和具体合成过程为：

首先，通过4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺在反应温度t1下，0℃≤t1≤60℃，搅拌至完成反应，将反应液倒入冰水中，再依次经乙酸乙酯萃取，分离有机相后采用水反洗三次，饱和食盐水反洗，干燥，柱层析洗脱得到化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯；其中，4,6-二氯烟酸乙酯与4-甲氧基苄胺的物质的量比为1：1至1：4之间，结合具体实施例，当4,6-二氯烟酸乙酯与4-甲氧基苄胺的物质的量比为1：1，反应温度为40℃时，反应完成获得的产物化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯得收率较高。化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯的核磁谱图如图1所示，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.69(s,1h),8.48(s,1h),7.24(d,j＝8.6hz,2h),6.90(d,j＝8.6hz,2h),6.56(s,1h),4.34(dd,j＝7.9,6.4hz,4h),3.81(s,3h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)。

其次，采用化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯加入到三氟乙酸中，三氟乙酸至少能完全溶解化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯；反应液升温至50℃～60℃，充分反应后蒸出部分的三氟乙酸，反应完成后反应液倒入冰水中，采用碱性试剂调节反应液显碱性，再依次经乙酸乙酯萃取，分离有机相后，采用饱和食盐水反洗，干燥，柱层析洗脱得到化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯；其中，化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯与三氟乙酸的物质的量比为1：(20～40)，上述碱性试剂包括碳酸氢钠、碳酸钠等；结合具体实施例，当化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯与三氟乙酸的物质的量比为1：33时，产物化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯的收率较高。化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯的核磁谱图如图2所示，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.69(s,1h),6.57(s,1h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),1.40(t,j＝7.1hz,3h)。

再次，再将化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯加入到二氯甲烷溶剂中，二氯甲烷至少能完全溶解化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯，再加入亚硝酸叔丁酯和苄基三乙基溴化铵，室温下反应；反应完成后将反应液倒入水中，再依次经二氯甲烷萃取，分离有机相后，采用饱和食盐水反洗，干燥，柱层析洗脱得到化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯；其中，化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯与亚硝酸叔丁酯的物质的量比为1：(1.5～10)，化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯与苄基三乙基溴化铵物质的量比为1：(2～6)；结合具体实施例，当化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯与亚硝酸叔丁酯的物质的量比为1：10，化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯与苄基三乙基溴化铵物质的量比为1：5时，产物化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯的收率较高。化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯的核磁谱图如图3所示，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.80(s,1h),7.68(s,1h),4.47–4.39(m,2h),1.42(t,j＝7.1hz,3h)。

进一步的，化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯加入到二氯甲烷溶剂中，二氯甲烷至少能完全溶解化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯，在氩气保护下，降温至-60℃～-70℃，再慢慢加入二异丁基氢化铝，搅拌均匀后，升温至0℃，再搅拌至反应完全后，反应液加入到冰稀盐酸中，再依次经dcm萃取，分离有机相后，采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水反洗，干燥，并用石油醚：乙酸乙酯体积比为100：1的混合溶剂作为洗脱剂柱层析洗脱得到化合物(4)4-溴-6-氯烟醇；其中，化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯与二异丁基氢化铝的物质的量比为1：(1～4)，结合具体实施例，化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯与二异丁基氢化铝的物质的量比为1：3时，产物收率较高。化合物(4)4-溴-6-氯烟醇的核磁谱图如图4所示，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.45(s,1h),7.57(s,1h),4.79(s,2h)。

最后，化合物(4)4-溴-6-氯烟醇加入到二氯甲烷溶剂中，二氯甲烷至少能完全溶解化合物(4)4-溴-6-氯烟醇，加入二氧化锰作催化剂，室温下反应完全；反应后采用垫硅藻土过滤反应液，过滤得到的经减压蒸馏除去二氯甲烷后，得到目标产物化合物(5)4-溴-6-氯烟醛；其中化合物(4)4-溴-6-氯烟醇与二氧化锰的物质的量比为1：(2～10)，并且结合实施例，当化合物(4)4-溴-6-氯烟醇与二氧化锰的物质的量比为1：2～10，目标产物化合物(5)4-溴-6-氯烟醛的产率最高。化合物(5)4-溴-6-氯烟醛的核磁谱图如图5所示，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.33(s,1h),8.80(s,1h),7.69(s,1h)。

下面结合附图及具体实施例，对本发明的4-溴-6-氯烟醛的合成方法作进一步具体介绍。

实施例1

第一步化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯的合成：

将150g4,6-二氯烟酸乙酯(0.68mol)和93.5g4-甲氧基苄胺(0.68mol)加入到3000ml的干燥的三口瓶中，机械搅拌，加热到40℃，搅拌反应过夜，经薄层色谱(tlc)检测反应完成后，加入到冰水中，再用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，柱层洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)]得到196g化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯，收率为90％。

第二步化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯的合成：

将196g化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(0.61mol)加入到1500ml的三氟乙酸(20mol)中，加热50℃～60℃反应过夜，tlc检测反应完成后，减压蒸馏掉大部分的三氟乙酸，趁热加入到冰水中，用碳酸氢钠固体调碱，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，柱层洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)]得到110g化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯，收率为90％。

第三步化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯的合成：

将30g化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯(0.15mol)加入到600ml二氯甲烷中，向体系中加入154.2g的亚硝酸叔丁酯(1.5mol)和203.6g苄基三乙基溴化铵(0.75mol)，室温下反应过夜，tlc检测反应完成后，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取3遍，饱和食盐水反洗1遍，硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)]得到30g化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯，收率为75％。

第四步化合物(4)(4-溴-6-氯吡啶-3-基)甲醇的合成：

将30g化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯(0.11mol)加入到600ml二氯甲烷中，氩气保护，降温至-60℃，慢慢加入340.3ml的二异丁基氢化铝(1m/l，0.33mol)，搅拌反应30分钟，再撤去干冰，将反应体系温度升至0℃，搅拌反应30分钟，tlc检测，反应完全，将反应液加入到1.5m冰稀盐酸中，用dcm萃取3次，加入饱和的碳酸氢钠水溶液反洗2次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)]得到19g化合物(4)4-溴-6-氯烟醇，收率为80％。

第五步化合物(5)4-溴-6-氯烟醛的合成：

将19g化合物(4)4-溴-6-氯烟醇(0.085mol)加入到200ml二氯甲烷中，加入74.3g二氧化锰(0.85mol)，室温下反应过夜，tlc检测，反应完全，垫硅藻土将反应液过滤，得到的滤液通过减压蒸馏掉二氯甲烷，得到16.8g目标产物化合物(5)4-溴-6-氯烟醛，收率为90％，纯度为98％。

实施例2

第一步化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯的合成：

将150g4,6-二氯烟酸乙酯(0.68mol)和93.5g4-甲氧基苄胺(0.68mol)加入到3000ml的干燥的三口瓶中，机械搅拌，在室温下，搅拌反应过夜，tlc检测，原料没有反应完全，加入到冰水中，再用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，柱层洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)]得到120g化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯，收率为55％。

第二步化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯的合成：

将120g化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(0.37mol)加入到600ml的三氟乙酸(8.07mol)中，加热50℃～60℃反应过夜，tlc检测，减压蒸馏掉大部分的三氟乙酸，趁热加入到冰水中，用碳酸氢钠固体调碱，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，柱层洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)]得到63g化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯，收率为80％。

第三步化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯的合成：

将30g化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯(0.15mol)加入到600ml二氯甲烷中，向体系中加入30.9g的亚硝酸叔丁酯(0.3mol)和81.6g苄基三乙基溴化铵(0.3mol)，室温下反应过夜，tlc检测，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取3遍，饱和食盐水反洗1遍，硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)]得到4g化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯，收率为10％。

第四步化合物(4)(4-溴-6-氯吡啶-3-基)甲醇的合成：

将4g化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯(0.015mol)加入到80ml二氯甲烷中，氩气保护，降温至-70℃，慢慢加入15ml的二异丁基氢化铝(1m/l，0.015mol)，搅拌反应30分钟，再撤去干冰，将反应体系温度升至0℃，搅拌反应30分钟，tlc检测，反应完全，将反应液加入到1.5m冰稀盐酸中，用dcm萃取3次，加入饱和的碳酸氢钠水溶液反洗2次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)]得到2g化合物(4)4-溴-6-氯烟醇，收率为60％。

第五步化合物(5)4-溴-6-氯烟醛的合成：

将2g化合物(4)4-溴-6-氯烟醇(0.009mol)加入到20ml二氯甲烷中，加入3.9g二氧化锰(0.045mol)，室温下反应过夜，tlc检测，垫硅藻土将反应液过滤，得到的滤液硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)]，得到1.6g目标产物化合物(5)4-溴-6-氯烟醛，收率为80％，纯度为98％。

实施例3

第一步化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯的合成：

将150g4,6-二氯烟酸乙酯(0.68mol)和187g4-甲氧基苄胺(1.36mol)加入到3000ml的干燥的三口瓶中，机械搅拌，加热至反应温度60℃，搅拌反应过夜，tlc检测，反应完全，加入到冰水中，再用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，柱层洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)]得到109g化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯，收率为50％。

第二步化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯的合成：

将109g化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(0.34mol)加入到1010ml的三氟乙酸(13.59mol)中，加热50℃～60℃反应过夜，tlc检测，减压蒸馏掉大部分的三氟乙酸，趁热加入到冰水中，用碳酸氢钠固体调碱，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，柱层洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)]得到51.2g化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯，收率为75％。

第三步化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯的合成：

将30g化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯(0.15mol)加入到600ml二氯甲烷中，向体系中加入46.4g的亚硝酸叔丁酯(0.45mol)和136.1g苄基三乙基溴化铵(0.45mol)，室温下反应过夜，tlc检测，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取3遍，饱和食盐水反洗1遍，硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)]得到15.8g化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯，收率为40％。

第四步化合物(4)(4-溴-6-氯吡啶-3-基)甲醇的合成：

将15.8g化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯(0.06mol)加入到300ml二氯甲烷中，氩气保护，降温至-65℃，慢慢加入120ml的二异丁基氢化铝(1m/l，0.12mol)，搅拌反应30分钟，再撤去干冰，将反应体系温度升至0℃，搅拌反应30分钟，tlc检测，反应完全，将反应液加入到1.5m冰稀盐酸中，用dcm萃取3次，加入饱和的碳酸氢钠水溶液反洗2次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)]得到9.3g化合物(4)4-溴-6-氯烟醇，收率为70％。

第五步化合物(5)4-溴-6-氯烟醛的合成：

将9.3g化合物(4)4-溴-6-氯烟醇(0.04mol)加入到100ml二氯甲烷中，加入3.9g二氧化锰(0.08mol)，室温下反应过夜，tlc检测，垫硅藻土将反应液过滤，得到的滤液硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)]，得到5.3g目标产物化合物(5)4-溴-6-氯烟醛，收率为60％，纯度为98％。

实施例4

第一步化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯的合成：

将150g4,6-二氯烟酸乙酯(0.68mol)和373.1g4-甲氧基苄胺(2.72mol)加入到3000ml的干燥的三口瓶中，机械搅拌，降温至反应温度0℃，搅拌反应过夜，tlc检测，反应完全，加入到冰水中，再用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，柱层洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)]得到98.2g化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯，收率为45％。

第二步化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯的合成：

将98.2g化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(0.306mol)加入到909ml的三氟乙酸(12.24mol)中，加热50℃～60℃反应过夜，tlc检测，减压蒸馏掉大部分的三氟乙酸，趁热加入到冰水中，用碳酸氢钠固体调碱，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，柱层洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)]得到46g化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯，收率为75％。

第三步化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯的合成：

将30g化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯(0.15mol)加入到600ml二氯甲烷中，向体系中加入77.34g的亚硝酸叔丁酯(0.75mol)和245g苄基三乙基溴化铵(0.9mol)，室温下反应过夜，tlc检测，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取3遍，饱和食盐水反洗1遍，硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)]得到21.8g化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯，收率为55％。

第四步化合物(4)(4-溴-6-氯吡啶-3-基)甲醇的合成：

将21.8g化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯(0.082mol)加入到300ml二氯甲烷中，氩气保护，降温至-60℃，慢慢加入330ml的二异丁基氢化铝(1m/l，0.33mol)，搅拌反应30分钟，再撤去干冰，将反应体系温度升至0℃，搅拌反应30分钟，tlc检测，反应完全，将反应液加入到1.5m冰稀盐酸中，用dcm萃取3次，加入饱和的碳酸氢钠水溶液反洗2次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)]得到13.76g化合物(4)4-溴-6-氯烟醇，收率为75％。

第五步化合物(5)4-溴-6-氯烟醛的合成：

将13.76g化合物(4)4-溴-6-氯烟醇(0.062mol)加入到100ml二氯甲烷中，加入53.9g二氧化锰(0.62mol)，室温下反应过夜，tlc检测，垫硅藻土将反应液过滤，得到的滤液硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)]，得到12.3g目标产物化合物(5)4-溴-6-氯烟醛，收率为85％，纯度为98％。

结合上述实施例所示，本发明公开的合成方法其目标产物在优选反应条件下的综合收率为80％以上，且本发明反应条件温和，操作简单，不涉及大型的工艺装置，合成目标产物的产率较现有技术均有提高；此外，本发明中反应溶剂的用量较现有工艺大为减少，结合具体使用情况，至少减少50％体积的反应溶剂使用，因此对减少环境污染和节能减排起到非常重要的提升作用，有助于对环境友好，还适用于大规模的工业化生产。

虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。