本发明属于药物制备
技术领域：
，具体涉及一种盐酸丁卡因的制备方法。
背景技术：
：盐酸丁卡因是一种可逆性地阻滞神经功能的高效局麻药，临床用于浸润麻醉、神经阻滞麻醉、硬外膜麻醉等，是公认的临床强效麻醉药之一，具有稳定的物理化学性质、作用迅速、维持时间长等优点。目前，盐酸丁卡因的合成方法最为常用的就是以对氨基苯甲酸为起始原料，分别在其氨基一端上丁基以及羧基一端上二甲氨基乙基得到。对于羧基一端上二甲氨基乙基，目前主要有两种方式：一种是与n,n-二甲基乙醇胺进行酯化反应【参见文献1和文献3】，另一种则是与n,n-二甲基氯乙胺进行缩合反应【参见文献2和文献4】。对于氨基一端上丁基，目前主要也有两种方式：一种是与正丁醛反应【参见文献1和文献2】，另一种则是与溴丁烷反应【参见文献3和文献4】。然而，现有的盐酸丁卡因合成方法存在的主要问题在于：（1）合成步骤较多，收率较低；（2）对氨基苯甲酸与正丁醛的醛胺反应需要采用大量的醇类溶剂，不仅会增加生产成本，而且对环境也不友好，尤其是采用醇类溶剂必须先行进行浓缩，否则会影响后续的酯化反应，而对于工业化大生产很容易造成浓缩不彻底，这样会在后续酯化反应产生难以分离的杂质，影响盐酸丁卡因的含量。文献1：中国专利文献cn102731333a，公开日2012年10月17日。文献2：中国专利文献cn105646261a，公开日2016年06月08日。文献3：中国专利文献cn106518697a，公开日2017年03月22日。文献4：李文丽等，“盐酸丁卡因的合成工艺改进”，《精细化工》第35卷第2期，2018年2月。技术实现要素：本发明的目的在于解决上述问题，提供一种不仅收率较高、而且醛胺反应过程中无需采用醇类溶剂、从而能够获得高含量、适合工业化大生产的盐酸丁卡因的制备方法。实现本发明目的的技术方案是：一种盐酸丁卡因的制备方法，包括对氨基苯甲酸与正丁醛的第一步反应、第一步反应产物与n,n-二甲基乙醇胺的第二步反应、以及第三步的成盐反应；所述第一步反应是在n,n-二甲基乙醇胺的存在下进行的【也即第二步反应的原料n,n-二甲基乙醇胺在第一步反应时先行加入】，第一步反应后的体系不经浓缩直接进行第二步反应。上述对氨基苯甲酸与正丁醛的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选为1∶1～1∶1.1。上述对氨基苯甲酸与n,n-二甲基乙醇胺的重量比为1∶1～1∶10，优选为1∶4～1∶5。上述第一步反应是在加氢催化剂的存在下进行的；所述加氢催化剂为钯炭、铂炭、雷尼镍中的一种或者两种以上（含两种）；所述加氢催化剂的用量为对氨基苯甲酸重量的3%～10%。上述第一步反应的温度为30～100℃，优选为40～45℃。上述第一步反应的压力为0.2～0.8mpa，优选为0.3～0.5mpa。上述第二步反应是在4-二甲氨基吡啶的催化下进行的。所述4-二甲氨基吡啶的摩尔用量为对氨基苯甲酸摩尔数的0.5%～10%。上述第二步反应的温度为回流反应温度。上述第二步反应还可以在除水剂的存在下进行的；所述除水剂为甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚、分子筛中的一种或者两种以上（含两种）。上述第三步的成盐反应中还包括结晶步骤。所述结晶步骤采用的结晶溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种或者两种以上（含两种）。所述结晶步骤的温度为0～10℃。本发明具有的积极效果：本发明出人意料的发现n,n-二甲基乙醇胺不仅是制备丁卡因的重要原料之一，而且还是醛胺反应的优良溶剂，因此，在醛胺反应中采用n,n-二甲基乙醇胺替代醇类溶剂不仅省去了第二步酯化反应前的溶剂切换，还杜绝了醇类溶剂去除不彻底而产生杂质的可能，有效提高了最终产品的含量。具体实施方式（实施例1）本实施例的盐酸丁卡因的制备方法具体如下：①向高压反应釜中加入58kg的对氨基苯甲酸（0.42kmol）、260kg的n,n-二甲基乙醇胺、3kg的3wt%的钯炭催化剂，氮气置换三次，充入氢气，调整温度至45～50℃，调整压力至0.4±0.1mpa，然后向高压反应釜中缓慢滴加30.5kg的正丁醛（0.42kmol），滴完（约2h）保温保压反应至完全（约3h）。②反应结束后，过滤回收钯炭催化剂，将滤液直接加入酯化反应釜中，然后加入258.3g的4-二甲氨基吡啶（2.12mol），升温至回流（约135±2℃），反应至完全（约6h）。反应过程中蒸馏出的n,n-二甲基乙醇胺经冷却塔冷却、4a分子筛干燥塔干燥后回流至酯化反应釜中。③反应结束后，减压浓缩回收n,n-二甲基乙醇胺，向浓缩剩余物中加入80l乙醇和80l乙酸乙酯，搅拌溶解，控制温度45±2℃，向反应体系中滴加浓盐酸，调节ph至3～4，缓慢降温至5℃，保温结晶1h，过滤，干燥，得白色结晶盐酸丁卡因93.5kg，收率为73.5%，含量为99.8%（永停滴定法）。（实施例2～实施例3）各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。表1实施例1实施例2实施例3对氨基苯甲酸58kg（0.42kmol）66kg（0.48kmol）100kg（0.73kmol）n,n-二甲基乙醇胺260kg300kg450kg加氢催化剂3wt%的钯炭3kg5wt%的钯炭3.2kg5wt%的钯炭5kg步骤①反应温度45～50℃40～45℃40～45℃步骤①反应压力0.4±0.1mpa0.7±0.1mpa0.3±0.1mpa正丁醛30.5kg（0.42kmol）34.7kg（0.48kmol）52.6kg（0.73kmol）步骤①反应完全时间约3h约2h约4h4-二甲氨基吡啶258.3g（2.1mol）610.9g（5mol）5kg（41mol）步骤②反应完全时间约6h约6h约6h结晶溶剂乙醇80l+乙酸乙酯80l甲醇90l+乙酸乙酯90l乙醇120l+乙酸乙酯100l白色结晶93.5kg108.6kg161.9kg收率73.5%75.0%73.8%含量99.8%100.1%100.2%（实施例4）本实施例的盐酸丁卡因的制备方法具体如下：①向高压反应釜中加入58kg的对氨基苯甲酸（0.42kmol）、500kg的n,n-二甲基乙醇胺、3kg的3wt%的钯炭催化剂，氮气置换三次，充入氢气，调整温度至40～45℃，调整压力至0.3±0.1mpa，然后向高压反应釜中缓慢滴加30.5kg的正丁醛（0.42kmol），滴完（约2h）保温保压反应至完全（约3h）。②反应结束后，过滤回收钯炭催化剂，将滤液直接加入酯化反应釜中，然后加入1kg的4-二甲氨基吡啶（8.2mol）和50l甲苯，升温至回流，反应至完全（约8h）。③反应结束后，减压浓缩回收n,n-二甲基乙醇胺和甲苯，向浓缩剩余物中加入78l乙醇和78l乙酸乙酯，搅拌溶解，控制温度45±2℃，向反应体系中滴加浓盐酸，调节ph至3～4，缓慢降温至5℃，保温结晶1h，过滤，干燥，得白色结晶盐酸丁卡因91.6kg，收率为72.0%，含量为99.9%（永停滴定法）。（实施例5～实施例7）各实施例的制备方法与实施例4基本相同，不同之处见表2。表2实施例4实施例5实施例6实施例7对氨基苯甲酸58kg（0.42kmol）66kg（0.48kmol）100kg（0.73kmol）100kg（0.73kmol）n,n-二甲基乙醇胺500kg310kg458kg280kg加氢催化剂3wt%的钯炭3kg5wt%的钯炭2kg雷尼镍8kg雷尼镍10kg步骤①反应温度40～45℃42～47℃40～45℃40～45℃步骤①反应压力0.3±0.1mpa0.4±0.1mpa0.4±0.1mpa0.5±0.1mpa正丁醛30.5kg（0.42kmol）34.7kg（0.48kmol）52.6kg（0.73kmol）52.6kg（0.73kmol）步骤①反应完全时间约3h约2.5h约3h约3h4-二甲氨基吡啶1kg（8.2mol）610.9g（5mol）5kg（41mol）4.8kg（39mol）除水剂甲苯50l甲苯70l二甲苯100l二甲苯110l步骤②反应完全时间约8h约9h约4h约5h结晶溶剂乙醇78l+乙酸乙酯78l乙醇95l+甲基叔丁基醚95l乙醇120l+甲基叔丁基醚110l丙酮220l白色结晶91.6kg107.2kg164.5kg160.1kg收率72.0%74.1%75.0%73.0%含量99.9%99.8%100.0%99.9%当前第1页12