本发明涉及一种医药中间体，尤其涉及一种(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法及其制备方法。
背景技术：
索非那新，化学名为1-苯基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉羧酸(1r，3r′)-奎宁环基酯。据报道，包括索非那新或其盐在内的一系列奎宁环衍生物对毒蕈碱m3受体具有极佳的选择拮抗作用，并且可用作泌尿疾病(例如神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱挛缩和慢性膀胱炎)以及呼吸疾病(例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎)的预防剂或治疗剂。其中，索非那新是一种泌尿系统解痉药，是m3受体的选择性拮抗剂，通常用于治疗膀胱过度活动综合症，商品名为vesicare，由日本山之内公司开发，2004年8月首次在荷兰、德国、英国、法国及丹麦同步上市，2004年11月或fda许可。
n.mealy等设计了索非那新的合成路线，但其中缺乏具体的实验步骤，同时多篇外国专利具体报道了用来以适合药物使用的高纯度制备索非那新及其盐的方法，其中均直接直接用到了两者重要的药物中间体，即(r)-(-)-3-羟基奎宁醇和(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，因此，如何更好的以较低廉的成本，简单易行的操作，高收率的得到目标化合物成为众多化学家的研究目标。
在已有的专利或文件中，对(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成大多采用了以下合成方法，即以2-苯乙胺与苯甲酰氯或苯甲酸反应，得到酰胺中间体(1)，然后在五氧化二磷与三氯氧磷的共同作用下或多聚磷酸的作用下成环(2)，随即用还原试剂硼氢化物还原分子内的双键(3)，再用手性试剂进行拆分，得到s构型的配合物(4)，最后去保护得到纯的s构型的目标化合物(5)，反应流程如下：但现有文献如索菲那新的合成(武汉理工大学学报，2012，36(5)：1095-1907)与琥珀酸索非那新的合成(中国医药工业杂志，2012，43(1)：1-4)中第一步酰胺中间体的合成均采用苯乙胺与苯甲酰氯在有机溶剂中进行反应，但反应完成之后需经过分液、酸洗、水洗及干燥等步骤，后处理操作步骤繁琐，导致反应产率不高，并且有机溶剂对环境也有影响。
技术实现要素：
本发明目提供了一种(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，具有制备方法、操作以及后处理简单的优点。
为了实现上述目的，本发明提供了一种(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：
s1、将苯甲酰氯或苯甲酸、苯乙胺、碱金属氢氧化物与水混合，反应后，得到n-(2-苯乙基)苯甲酰胺；
s2、将摩尔比为1：(1.1～1.15)：(2.5～2.8)的n-(2-苯乙基)苯甲酰胺、五氧化二磷、磷氯化物与有机溶剂混合，加热反应，得到1-苯基-3,4-二氢异喹啉；
s3、将所述1-苯基-3,4-二氢异喹啉、第一醇类溶剂与硼氢化物混合反应，得到1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉；
s4、将所述1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉、第二醇类溶剂、水与d-酒石酸混合，加热反应，得到(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐；
s5、将所述(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐、碱金属氢氧化物与水混合，得到(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
进一步的，所述苯乙胺、碱金属氢氧化物与水的摩尔比为1：(1～2)：(40～45)。
进一步的，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步的，所述步骤s1具体包括：将苯乙胺、碱金属氢氧化物与水混合，冰浴降温，滴加苯甲酰氯或苯甲酸，滴加完毕后，室温反应，得到n-(2-苯乙基)苯甲酰胺。
进一步的，所述步骤s1具体包括：反应后，过滤，水洗固体至中性，干燥，得到n-(2-苯乙基)苯甲酰胺。
进一步的，所述磷氯化物为三氯氧磷或五氯化磷。
进一步的，所述步骤s2还包括：加热反应后，加入水，收集水相，加入碱金属氢氧化物水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到1-苯基-3,4-二氢异喹啉。
进一步的，所述步骤s2中的有机溶剂为苯。
根据本发明的技术方案，具有制备方法、操作以及后处理简单的优点。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例：
将80g(2mol)氢氧化钠与410ml水混合搅拌，使之完全溶解，然后降温至18℃，加入96ml(0.76mol)苯乙胺，冰浴降温，在剧烈搅拌的条件下，缓慢滴加苯甲酰氯132ml(1.13mol)，滴加过程中保持反应体系的温度不高于10℃，滴加完毕后，撤除冰浴，室温反应3h，通过tlc检测原料消失，抽滤，并用大量水洗滤饼至中性，所得白色固体70℃真空干燥9h，得到169.5gn-(2-苯乙基)苯甲酰胺，产率为99％。
将119.4g(0.53mol)3.1中得到的n-(2-苯乙基)苯甲酰胺溶于800ml甲苯中，搅拌至完全溶解，依次加入84.48g(0.583mol)五氧化二磷和129.17ml(1.378mol)三氯氧磷，加热至回流反应4h，检测原料完全消失，停止加热，自然冷却至室温，缓慢加入水，保持该过程中体系的温度不超过50℃，加入完毕后，使其冷却至室温，转移至分液漏斗中分相，取水相，然后在水相中加入20％氢氧化钠溶液，至体系ph值为9，加入乙酸乙酯，并加热至35℃搅拌，连续萃取3次，合并有机相，加入活性炭，室温下搅拌30min，抽滤后浓缩乙酸乙酯至干，得到95.2g淡黄色液体为1-苯基-3,4-二氢异喹啉，收率为86.7％。
将104.8g(0.5mol)3.2中得到的1-苯基-3,4-二氢异喹啉溶于1800ml甲醇中，在搅拌的条件下，分批次加入19.15g(0.5mol)硼氢化钠，保持体系温度在25℃，加入完毕后保持在室温反应2.5h，检测反应完全，然后加入345ml水，冷却至5℃析晶，过滤，50℃真空干燥，得到白色固体1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉103.8g，产率为99.2％。
将43.63g(0.208mol)3.3中得到的1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉溶于305ml异丙醇和130ml水中，加热至70℃，使原料完全溶解，然后加入31.28g(0.208mol)d-酒石酸，并在此温度下反应30min，至酒石酸完全溶解，停止加热，并冷却至室温，继续搅拌3h，有白色晶体析出，抽滤，并用异丙醇洗涤，所得白色固体50℃干燥过夜，得到(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐32.67g，产率为43.7％。
将36.8g(0.1mol)3.4中得到的(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐与368ml水混合，搅拌，然后加入事先配好的40ml20％氢氧化钠溶液，调整ph至8.5，继续搅拌1.5h，抽滤得到固体，并用大量水洗至中性，65℃干燥，得到(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉19.9g，产率为95.2％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。