本发明属于化学制药领域，具体涉及一种高纯度吉非替尼的制备方法。
背景技术：
吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)。api的质量直接影响到对病患的治疗效果，特别是杂质的大小对于副作用的影响，现有技术中一直没有得到理想的技术方案，因此，迫切的需要一种新的方案解决该技术问题。
技术实现要素：
本发明正是针对现有技术中存在的技术问题，提供一种高纯度吉非替尼的制备方法，该方法工艺合理，操作简单，高纯度吉非替尼的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种高纯度吉非替尼的制备方法，第一步异香兰素腈基化，第二步醚化，第三步硝化，第四步还原，第五步环合经纯化得到最终产品，反应路线如下所示：
作为本发明的一种改进，第一步所反应溶剂为甲酸、乙酸，优选甲酸；反应试剂为盐酸羟胺、甲酸钠；盐酸羟胺与异香兰素的用量比为1:1.0～2.0，优选1.3；甲酸钠与异香兰素的用量比为1：2.0～3.0，优选2.1；反应温度为70℃～100℃，优选85℃～95℃。
作为本发明的一种改进，第二步所用溶剂为dmf、乙腈、丙酮，优选dmf；缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，优选碳酸钾；中间体ⅰ与n-3-氯丙基吗啉的用量比为1:1.0～2.0，优选1.2；中间体ⅰ与碳酸钾的用量比为1:1.0～2.0，优选1.1；反应温度为50℃～110℃，优选80℃～85℃。
作为本发明的一种改进，第三步所述反应溶剂为二氯甲烷；所用硝化试剂为硝酸盐、浓硝酸、发烟硝酸或其任一和硫酸的混合，优选发烟硝酸和浓硫酸的混合；中间体ⅱ与发烟硝酸的用量比为1：3.0～4.0，优选3.4；中间体ⅱ与浓硫酸的用量比为1：2.0～3.0，优选2.1；反应温度为30℃～41℃，优选回流温度。
作为本发明的一种改进，第四步还原试剂为保险粉、铁粉、水合肼、钯碳，优选保险粉；中间体ⅲ与保险粉的用量比为1：2.0～4.0，优选3.0；加保险粉的反应温度为30℃～80℃，优选48℃～53℃，反应时间2小时；加盐酸的反应温度为50℃～80℃，优选68℃～72℃，反应时间1小时。
作为本发明的一种改进，第五步所用反应溶剂为甲苯和乙酸；中间体ⅳ与dmf-dma的用量比为1:1.0～2.0，优选1.1，反应温度为70℃～110℃，优选85℃～90℃，反应时间2小时；中间体ⅳ与3-氯-4-氟苯胺的用量比为1：1.0～1.5，优选1.15；反应温度为70℃～110℃，优选75℃～85℃，反应时间2.5小时。
作为本发明的一种改进，所述粗品纯化所用溶剂为甲苯、乙酸乙酯或其混合。
相对于现有技术，本发明的优点如下：该方案通过异香兰素腈基化，醚化，硝化，还原，环合经纯化得到最终产品，所用物料价格便宜，操作简单，产品纯度高，而且易于工业化生产。
具体实施方式
为了加强对本发明的理解和认识，下面结合具体实施方式对本发明做出进一步的说明和介绍。
实施例1：ⅰ的合成：将异香兰素(50g，0.329mol)、无水甲酸钠(47g，0.691mol)、甲酸(240ml)投入反应瓶中。体系温度逐渐升温至70℃～80℃，加入盐酸羟胺(28g，0.434mol)，然后升温至85℃～95℃，保温4.0h，hplc检测反应完全。降温至30℃左右,减压浓缩反应液，蒸出约50％的溶剂后(真空度＝0.095mp，t＝60℃以下)，降温至30℃左右向体系中加入500g水，于20℃～25℃之间保温2.0h。抽滤，用水100ml×3次将滤饼充分淋洗后，置于70℃鼓风烘箱烘12h，得黄色固体42.1g，收率85.9％(纯度(hplc)≥99％)。
实施例2：ⅱ的合成：
将中间体ⅰ(40g，0.268mol)、无水碳酸钾(40g，0.289mol)、氯丙基吗啉(53.0g，0.324mol)和dmf(120ml)加入反应瓶中，加热升温至80℃～85℃，保温3.0h。tlc检测反应完全。降温至30℃左右，过滤，将滤液减压浓缩，待大部分dmf(约60％)蒸出后，将滤饼溶于400ml水和300mldcm的混合液中充分搅拌，混合液完全溶清后，倒入上述浓缩液中，充分搅拌后分液。水相再用150ml×2的dcm萃取，合并有机相。用200ml水洗和100ml饱和食盐水洗后，减压浓缩，得棕色油状物85.7g(纯度(hplc)≥95％)。
实施例3：ⅲ的合成：
取40ml发烟硝酸于四口瓶中，冰水浴条件下，搅拌降温。0℃～5℃下向体系中慢慢滴加30ml浓硫酸，滴毕待用。向另一三口瓶中加入85.7g中间体ii粗品和300mldcm，冰水浴条件下，搅拌降温。0℃～5℃下开始滴加上述配好的混酸。滴毕，加热至回流反应3.5h。hplc检测反应完全。降温至5℃左右,将反应液慢慢滴加到600ml水中。滴毕，向体系中补加100mldcm，然后滴加35％的naoh溶液180ml调节ph≈9，充分搅拌，固体完全溶解，分液，水相再用dcm100ml×2萃取，合并有机相，经300ml水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，得黄色固体粗品93.4g。
将93.4g黄色固体粗品溶于250mlea，加热至回流。撤掉热源，搅拌下逐渐降温，每小时降温10℃左右，待温度降至室温后，改用冰水浴，并于0℃～5℃保温2.0h。过滤，滤饼用50ml0℃～5℃的ea淋洗，干燥得黄色固体66g，收率76.5％(纯度(hplc)≥99％)。
实施例4：ⅳ的合成：
将中间体iii(50g，0.156mol)、保险粉(167g，0.467mol)、纯化水(750g)加入反应瓶中，加热升温至48～53℃，反应2.0h。tlc检测反应完全。滴加10％工业盐酸1160g调ph＝2～3，升温至68～72℃，反应1.0h，冰水浴降温至15～25℃，滴加90ml35％氢氧化钠水溶液调ph＝8～9，加入二氯甲烷300ml萃取，水相用二氯甲烷150ml×2萃取，有机相合并，依次用碳酸钾水溶液250ml×2洗涤，饮用水250ml×2洗涤，无水硫酸钠25g干燥。过滤，少量二氯甲烷淋洗滤饼，将滤液减压浓缩得黄色油状产品41.7g，收率92％(纯度(hplc)≥95％)。
实施例5：吉非替尼粗品的合成：
取中间体ⅳ(45.3g,0.156mol)、dmf-dma(20.96g，0.162mol)、冰乙酸(0.2g)、甲苯(118g，136ml)加入反应瓶中，升温至85～90℃，反应2.0h。tlc检测反应完全。降温至20～30℃，减压浓缩大部分甲苯，降温待用。
在上步反应瓶(含中间体v,53.9g,0.156mol)中，加入3-氯-4氟苯胺(26.0g，0.179mol)和冰乙酸(155ml)，氮气保护下加热升温至75℃～85℃，保温反应2.5h。tlc检测反应完全。减压浓缩大部分乙酸蒸出，降温至70℃左右向反应体系中加入乙酸乙酯(162ml)、纯化水(650ml)。加毕，冰水浴冷却，滴加71.5ml35％氢氧化钠水溶液调ph＝8～9，降温至0℃～5℃保温搅拌2.0h，过滤，用纯化水150ml×2淋洗，干燥，得到固体53.2g，收率83％(纯度((hplc)≥93％)。
实施例6：吉非替尼的纯化：
方法一：向3l四口瓶中加入吉非替尼粗品(50g，0.112mol)，50倍量甲苯(2500ml)和活性炭(5.0g)，加热至回流30min。趁热过滤，过滤过程中有大量固体在滤瓶中析出。将滤液重新加热至回流使析出的固体全部溶解，搅拌下逐渐降温，每小时降温10℃左右，待温度降至50℃以下后，减压浓缩甲苯约800ml。蒸毕，搅拌下逐渐降温，每小时降温10℃左右，待温度降至室温后，改用冰水浴于0℃～5℃保温2.0h。过滤，并用0℃～5℃的甲苯淋洗滤饼，将滤饼置于50℃鼓风烘箱干燥12h，得类白色固体42.5g，收率85％(纯度(hplc)≥99.5％)。
方法二：向3l四口瓶中加入吉非替尼粗品(50g，0.112mol)，50倍量乙酸乙酯(2500ml)和活性炭(5.0g)，加热至回流脱色30min。趁热过滤。将滤液重新转入另一3l四口瓶中，搅拌下冷却，有大量白色固体析出。待温度降至50℃以下后，开始减压浓缩乙酸乙酯蒸出约1300ml。冰浴下冷却并于0℃～5℃保温2.0h，过滤。将滤饼再转移到3l四口瓶中，加入甲苯(2000ml)，加热至回流溶清，搅拌下逐渐降温，每小时降温10℃左右，待温度降至50℃以下后，开始减压浓缩甲苯蒸出约600ml。蒸毕，搅拌下逐渐降温，每小时降温10℃左右，待温度降至室温后，改用冰水浴于0℃～5℃保温2.0h。过滤，并用0℃～5℃的甲苯淋洗滤饼，将滤饼置于50℃鼓风烘箱烘12h，得类白色固体44.8g，收率89.5％(纯度(hplc)≥99.5％)。
需要说明的是上述实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上所作出的等同替换或者替代均属于本发明权利要求的保护范围。