本发明属于药物技术领域，特别涉及一种头孢唑肟钠的精制方法。
背景技术：
头孢唑肟钠，英文名为：ceftizoximesodium，化学名称为：(6r，7r)-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氨杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，结构式为：
头孢唑肟钠最早由日本藤泽药品工业株式会社开发的第三代头孢菌素类抗生素，于1982年首先在日本上市，商品名为ceftizox。本品作为第三代头孢菌素抗生素，其作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点。对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差。头孢唑肟对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。临床上用于治疗敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。
现有技术的制备方法，步骤繁琐，副反应多，不适合工业生产；或者收率低，浪费原材料，提高生产成本。另外，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对这样不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以提高产品的收率及纯度。本领域迫切需要研究出一种低成本、高收率、适用于大生产的头孢唑肟钠的精制方法，以克服上述缺点。
技术实现要素：
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的头孢唑肟钠的精制方法，该制备方法反应操作简单，收率及纯度较高，产品副产物少，适合工业化生产。
申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，意外发现了一种头孢唑肟钠的精制方法，令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品。
本发明提供的精制方法适用于目前已知合成方法所制得头孢唑肟钠的粗品、市售的头孢唑肟钠原料药或本发明技术方案制备的头孢唑肟钠粗品的精制，本发明人经过研究发现，通过包括如下处理步骤的制备方法，能够大幅度提高原料药头孢唑肟钠的纯度：
头孢唑肟酸加入水溶解，溶清后加浓盐酸控制ph，加碳酸氢钠，加入有机溶剂a和有机溶剂b，进行搅拌均匀，加活性炭进行脱色，过滤，将温度控制在15-20℃，快速搅拌30-40hz，加丙酮，降温至0-5℃，将搅拌速度控制在20hz，进行养晶1-2h，干燥，制得头孢唑肟钠精品。
优选地，头孢唑肟酸与碳酸氢钠摩尔比为1:2，ph为2-2.5，进一步优选ph为2.5；有机溶剂a为甲醇或异丙醇；有机溶剂b为丙酮或乙酸乙酯；进一步优选的有机溶剂体系为异丙醇和丙酮；头孢唑肟酸与水、有机溶剂a、有机溶剂b质量体积比为1:6:2-5:2-5mg/ml。
本发明提供的头孢唑肟酸的合成的方法包括如下步骤：
将7-anca、二氯甲烷、缚酸剂依次加入反应器进行搅拌溶解，控制在低温条件下，滴加ae活性酯，15分钟加完，再加入4-二甲氨基吡啶，保持低温条件不变，搅拌反应一定时间，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸；
其合成路线为：
优选地，7-anca与ae活性酯为1:1.1；酰化反应温度为-5℃-10℃，进一步优选-5℃-0℃，反应时间为3-4h；所用的缚酸剂为三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，缚酸剂摩尔用量为7-anca的1.5倍；所使用的4-二甲氨基吡啶摩尔用量为7-anca的0.2倍。
进一步优选地，头孢唑肟酸具体反应步骤为：将7-anca、二氯甲烷、三乙胺依次加入反应器搅拌溶解，控制在-5℃-0℃下反应，滴加ae活性酯，15分钟加完，再加入4-二甲氨基吡啶，搅拌反应3-4h，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)将酰化反应控制在低温条件下反应，降低了羰基与酰胺键的副反应，同时提高产品总收率及纯度。
(2)通过该精制方法获得的产品，具有产品收率和纯度高，杂质含量低，生产成本低的优点，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
(1)头孢唑肟酸合成
将7-anca20.01g(0.1mol)、二氯甲烷150ml、n,n-二异丙基乙胺0.15mol依次加入反应器进行搅拌溶解，控制在0-5℃条件下，滴加ae活性酯35.02g(0.1mol)，15分钟加完，再加入4-二甲氨基吡啶0.05mol，保持温度条件不变，搅拌反应3-4h，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸33.02g，产品收率为86％，纯度99.5％，最大单杂0.08％，总杂0.52％。
(2)头孢唑肟钠的精制
头孢唑肟酸33.02g加入198ml水溶解，溶清后加浓盐酸控制ph为2.5，加碳酸氢钠14.45g(0.172mol)，加入66ml甲醇和66ml丙酮，进行搅拌均匀，加活性炭进行脱色30min，过滤，将温度控制在15-20℃，快速搅拌30-40hz，加丙酮，降温至0-5℃，将搅拌速度控制在20hz，进行养晶1-2h，干燥，制得头孢唑肟钠31.30g精品，产品收率90％，hplc纯度为99.90％，最大单杂为0.03％，总杂质为0.18％。
实施例2
(1)头孢唑肟酸合成
将7-anca20.02g(0.1mol)、二氯甲烷150ml、三乙胺0.15mol依次加入反应器进行搅拌溶解，控制在-5-0℃条件下，滴加ae活性酯38.52g(0.11mol)，15分钟加完，再加入4-二甲氨基吡啶0.05mol，保持温度条件不变，搅拌反应3-4h，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸36.79g，收率96％，纯度99.7％，最大单杂0.05％，总杂0.22％。
(2)头孢唑肟钠的精制
头孢唑肟酸36.79g加入221ml水溶解，溶清后加浓盐酸控制ph为2.5，加碳酸氢钠16.13g(0.192mol)，加入184ml异丙醇和184ml丙酮，进行搅拌均匀，加活性炭进行脱色30min，过滤，将温度控制在15-20℃，快速搅拌30-40hz，加丙酮，降温至0-5℃，将搅拌速度控制在20hz，进行养晶1-2h，干燥，制得头孢唑肟钠37.64g精品，产品收率97％，hplc纯度为99.96％，最大单杂为0.02％，总杂质为0.08％。
实施例3
(1)头孢唑肟酸合成
将7-anca20.02g(0.1mol)、二氯甲烷150ml、三乙胺0.15mol依次加入反应器进行搅拌溶解，控制在5-10℃条件下，滴加ae活性酯42.01g(0.12mol)，15分钟加完，保持温度条件不变，搅拌反应3-4h，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸31.84g，收率83％，纯度99.6％，最大单杂0.15％，总杂0.39％。
(2)头孢唑肟钠的精制
头孢唑肟酸31.84g加入191ml水溶解，溶清后加浓盐酸控制ph为2，加碳酸氢钠13.94g(0.166mol)，加入64ml甲醇和159ml丙酮，进行搅拌均匀，加活性炭进行脱色30min，过滤，将温度控制在15-20℃，快速搅拌30-40hz，加丙酮，降温至0-5℃，将搅拌速度控制在20hz，进行养晶1-2h，干燥，制得头孢唑肟钠29.87g精品，产品收率89％，hplc纯度为99.92％，最大单杂为0.04％，总杂质为0.18％。
实施例4
(1)头孢唑肟酸合成
将7-anca20.02g(0.1mol)、二氯甲烷150ml、三乙胺0.15mol依次加入反应器进行搅拌溶解，控制在10-15℃条件下，滴加ae活性酯38.52g(0.11mol)，15分钟加完，保持温度条件不变，搅拌反应3-4h，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸36.16g，收率94％，纯度99.3％，最大单杂0.25％，总杂0.58％。
(2)头孢唑肟钠的精制
头孢唑肟酸36.16g加入217ml水溶解，溶清后加浓盐酸控制ph为2，加碳酸氢钠15.79g(0.188mol)，加入181ml异丙醇和72ml乙酸乙酯，进行搅拌均匀，加活性炭进行脱色30min，过滤，将温度控制在15-20℃，快速搅拌30-40hz，加丙酮，降温至0-5℃，将搅拌速度控制在20hz，进行养晶1-2h，干燥，制得头孢唑肟钠34.96g精品，产品收率92％，hplc纯度为99.93％，最大单杂为0.03％，总杂质为0.15％。
试验对比例
本试验例目的在于：比较本发明的精制方法制得的头孢唑肟钠与现有技术的制得的头孢唑肟钠杂质情况。
样品1：按照专利cn105037390a方法制备的头孢唑肟钠精品；
样品2：按照专利cn102911186b方法制备的头孢唑肟钠精品；
样品3：按照专利cn102603771a方法制备的头孢唑肟钠精品；
样品4：按照专利cn102219794a，实施10方法制备的头孢唑肟钠精品；
样品5：按照专利cn102079750b方法制备的头孢唑肟钠精品；
检测结果见下表：
表1头孢唑肟钠产品杂质情况对比
从表中结果比较可知，本发明的精制方法得到的产品能够将总杂质含量控制在0.2％以下，最大单个杂质含量控制在0.05％以下，其实验效果远远优于现有技术精制方法。