专利名称：利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药，特别是一种利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯及其制备方法。
背景技术：
头孢唑肟丙匹酯是由日本京都药品公司研制的头孢唑肟双官能口服前体药物，对 G+、G—菌有广谱抗菌作用，由于对各种细菌产生的β -内酰胺酶稳定，对β -内酰胺酶产生菌也显示较强的抗菌活力，对肾脏基本无毒性。其作用机制是通过抑制细菌壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，对治疗多种感染性疾病有较高疗效。其具有均衡的水溶性和脂溶性 (脂水分配系数为115)，有利于肠吸收，大大提高了血药浓度，减少了用药剂量。因此，开发头孢唑肟丙匹酯对改善头孢菌素品种结构，满足临床需要具有一定的意义。其口服吸收利用度和生物活性较高。具有很高的甜度，其甜度为蔗糖的300倍，甜度纯正而无其他头孢类特有的令人不快的气味，不仅可以制成片剂、胶囊，而且可以制成颗粒剂、糖浆剂等而不必添加其他甜味剂和矫味剂，特别适合儿童服用。该药已完成III期临床，目前正在注册中， 是近年可能上市的头孢菌素类药物。市场潜力巨大，具有极大开发价值。然而目前国内外研究头孢唑肟丙匹酯的合成工艺的比较少，根据相关文献报道， 其合成路线主要有两种一种是对头孢唑肟酸的C-4位先进行酯化，而后再对C-7位侧链进行酰胺化；另一种则是先对C-7位先进行酰胺化，然后再对C-4位进行酯化。在上述的两种路线中都牵涉到原料化合物氨噻肟酸的活化问题，活化中要用到促进剂DMQ、2' -二硫代二苯并噻唑)。然而，最近的研究发现，促进剂DM在药物中的残留对人体有一定的影响， 比如会发生蓄积现象，因此美国FDA对在美国市场销售的头孢三嗪中促进剂DM的含量进行了严格的规定。在已知的合成路线中，要么是应用到了 DM促进剂，要么是生产的成本较高， 均不利于生产的大规模应用。因此，开发不使用促进剂DM的新型活性酯是十分必要和迫切的。另外设计出实验条件温和，产率高，相对成本较低，适于工业化生产的合成路线将是今后发展努力的方向。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯及其制备方法，可有效解决当前用促进剂DM合成活性酯中造成的残留，成本高，质量差，效率低，不利于工业化生产的问题。本发明解决的技术方案是，从氨噻肟酸出发，先将其制成一种活性酯(II)，然后将其再与7-ANCA进行缩合从而制得头孢唑肟酸加，接着与卤代特戊酸甲酯进行酯化得到 3a，再与保护的丙氨酸进行酰胺化得到如，脱除保护基团，最终制得目标化合物(I)，然后依据优化的反应条件，从而制得头孢唑肟丙匹酯的类似物，具体是，将(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(称为la)于有机溶剂中在缩合剂和催化剂的存在下与相应的羟基化合物制成活性酯(称为II)，再将羟基化合物制成活性酯与7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(7-ANCA)在缚酸剂的条件下于有机溶剂中进行缩合，制得(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亚胺]乙酰胺基-8-氧代-[4. 2. 0]辛-2-烯2-羧酸(称为2a)，将加与卤代特戊酸甲酯在缚酸剂存在下于有机溶剂中进行反应从而制得头孢唑肟酯(称为 3a)，将3a同保护的氨基酸在缩合剂和催化剂存在的情况下于有机溶剂中进行缩合反应， 从而制得保护的目标化合物(称为4a)；将制得的如在脱除试剂作用下于有机溶剂中脱除保护基团，从而制得目标化合物(称为I)。本发明方法简单，易操作，稳定可靠，促进剂DM合成活性酯中无残留，成本低，质量好，效率高，利于工业化生产，经济和社会效益巨大。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明的具体实施方式
作详细说明。本发明是利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯(称为I)，结构式是
权利要求
1.一种利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯，其特征在于，所述的头孢唑肟丙匹酯，结构式是
2.权利要求1所述的利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯的制备方法， 其特征在于，由以下步骤实现(1)将(ζ)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸于有机溶剂中在缩合剂和催化剂的存在下与相应的羟基化合物反应生成活性酯，反应温度为-20°C -40°C，反应时间 0. 5-36小时，其中(ζ)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和活性酯的结构式分别是
3.根据权利要求2所述的利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、 甲醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或两种的组合，其中优选为乙酸乙酯、三氯甲烷和丙酮；所用的缩合剂是DCC、EDC. HC1、HOSu, HOBt、或者是DCC/HOSu、DCC/HOBt所组成的复合缩合剂，当使用复合缩合剂时，二者的投料比为1 1-1 2;所用的催化剂是4-二甲氨基吡啶、吡啶、3-甲基吡啶、N-甲基吗啉，其中优选的为4-二甲氨基吡啶；反应体系的温度是-10-60°C ；反应体系中投料比(Ia) 7-ANCA 缩合剂1 1.1-1.8 1-2 ；所述的步骤( 中脱除试剂是氢溴酸、盐酸、三氟乙酸、三氟乙酸/ 二氯甲烷、盐酸/异丙醇的一种；所述的有机溶剂是甲酸、乙酸、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮的一种；所述的步骤中氨基酸保护基团是叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、氯代苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、吡啶-4-甲氧羰基、金刚烷氧羰基、环戊氧羰基、哌啶氧羰基、甲磺酸乙氧羰基中的一种或几种的配合使用；保护过程所使用的溶剂是水、二氧六环、丙酮、甲醇、 乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种的混合溶剂，其中优选的是水、二氧六环、四氢呋喃； 氨基酸保护基团和底物L-丙氨酸、β -丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、赖氨酸、色氨酸、 苯丙氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、门冬氨酸的一种，以及肌肽、谷胱甘肽的一种，投料比在1 1-2之间。
4.根据权利要求2所述的利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯的制备方法，其特征在于，所述的活性酯为，取化合物(ζ) -2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸1. OOg溶于二甲基甲酰胺中，另取N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)O. 69g加入到上述溶液中，待溶解后加入1，3- 二甲氨基丙基-3-乙基碳-二亚胺盐酸盐(EDC · HCl) 12mmol，室温搅拌12-18个小时，反应结束后滤除不溶性成分，加水稀释后，用乙酸乙酯萃取3次，用蒸馏水洗乙酸乙酯层2次，饱和食盐水洗1次，最后加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压除乙酸乙酯，得白色固体活性酯1.41g，产率95%,mp 140_143°C，分子式: -匪RQOOMHz，CDCl3) δ :2. 63 (m, 4H)，3. 94 (m, 3H)，6. 97 (m, 2H)，7. 57 (br, 1H)。
5.根据权利要求2所述的利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯的制备方法，其特征在于，所述的(6札7幻-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亚胺]乙酰胺基-8-氧代-[4. 2. 0]辛-2-烯2-羧酸为，取7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸0. 6g溶解于二氯甲烷中，逐滴加入三乙胺0. 83mL，待溶解后室温搅拌30min后，将制得的活性酯4. 5mmol溶于二氯甲烷中滴加入上面的溶液中，保持5°C反应，TLC监测生成物生成情况，待进行池后有白色沉淀析出，待反应完全后，先滤除沉淀，母液用蒸馏水稀释后，分离水相，而后再用蒸馏水萃取三次，合并水相，用二氯甲烷反萃，水相用4N HCl调节pH至1，析出白色沉淀，过滤， 用冷二氯甲烷洗，干燥，对于前面的初沉淀，溶解于水中，重复后续处理过程，亦得到目标化合物(6R，7R) -7-[(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亚胺]乙酰胺基_8_氧代-[4. 2. 0]辛-2-烯 2-羧酸(2a)，产率88 %，mp :226-229 "C,分子式1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ :3. 01 3. 16 (m, 2H)，3. 93 (s, 3H)，5. 14 5. 18 (br, 1H)，5. 42 5. 51 (br, 1H)，6. 62 6. 67 (d, 1H, J = 9Hz) ,6. 99 7. 02 (br, 1H)，7. 56 (s, 1H) ,8. 03 (s, 1H)，11. 08 (s, 1H)。
6.根据权利要求2所述的利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯的制备方法，其特征在于，所述的头孢唑肟酯为，取(6R，7R) -7-[ (2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亚胺] 乙酰胺基-8-氧代-[4. 2. 0]辛-2-烯2-羧酸Qa) 0. 38g (Immol)溶解于二甲基甲酰胺/ 二氧六环(V/V= 1/1)混合溶液中，加入二环己胺3. 75mmol，保持温度在-5°C进行，保持该温度30min后，向体系中逐滴加入碘代特戊酸甲酯3. 75mmol，滴毕后保持该温度，避光，TLC监测，滴毕后约池产物达极大值，处理，往体系中加入25mL冷乙酸乙酯，滤除不溶性成分，然后滤液用5%碳酸氢钠溶液洗三次，而后用乙酸乙酯反萃碳酸氢钠溶液，合并乙酸乙酯，蒸馏水洗2次，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡黄色化合物头孢唑月亏酯，产率:80%,mp :U9-132°C，分子式: -匪RQOOMHz，CDCl3) δ :1. 15(s，9H)，3· 61 3. 66 (m, 2Η)，3. 92 (s, 3H)，5. 12 5. 15 (d, 1H, J = 5. OHz)，5. 86 (s, 3H)，6. 59 6. 62 (m, 1H)，6. 71 (s，1H)，7. 19 7. 23 (br, 2H)，9. 20 9. 26 (d, 1H, J = 8. 9Hz)。
7.根据权利要求2所述的利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯的制备方法，其特征在于，所述的头孢菌素类药物中间体为取Boc-L-丙氨酸0. 19g溶于二氯甲烷溶液中，称取EDC -HCl 0. 23g，4- 二甲氨基吡啶0. 02g加入到前者的溶液中，于冰盐浴下搅拌30min，另取头孢唑肟酯0. 40g加入到上述三者的反应溶液中，TLC监测生成物生成情况， 待反应完全后，用二氯甲烷稀释反应体系，先用5%柠檬酸水溶液洗3次，再用5%碳酸氢钠溶液洗3次，蒸馏水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得头孢菌素类药物中间体，产率65%，mp :112-116°C，分子式IH-NMR(400MHz, CDC13) δ :1.25(s，9H)， 1. 37 (s，9H)，1· 45 1. 48 (m, 3H)，3. 12 3. 16 (br, 2H)，3. 94 (s, 3H)，4. 69 4. 72 (br, 1H)， 5. 15 5. 52 (br, 2H)，6. 40 6. 45 (br, 1H)，6. 94 (s, 2H)，7. 56 (s，1H)，8. 01 8. 04 (d, 2H, J = 8Hz) ,9. 14 (s，1H)。
8.根据权利要求2所述的利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯的制备方法，其特征在于，所述的(6R，7R) -7- [ [ [2- [ (2-氨基-1-氧代丙基)_氨基]~4~噻唑基] (甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸 (2，2_ 二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯为，取IOmL甲酸冷却至8°C，加入头孢菌素类药物中间体0. 34g，搅拌20min后，加入4N盐酸/异丙醇溶液，在0°C左右搅拌反应，TLC监测，待反应完全后，加水稀释，然后用乙酸乙酯萃取4次，蒸馏水洗一次，饱和食盐水洗2次，无水Na2SO4 干燥，过滤，浓缩，得(6R，7R) -7- [ [ [2- [ (2-氨基-1-氧代丙基)_氨基]_4_噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(I)，产率=95%,mp 142-146°C，分子式为=1H-WRGOOMHziCDCl3) δ :1. 15(s，9H)，1. 18(s，3H)，3· 14 3. 15(m，2H)，8· 14 8. 15(d，3H，J = 3Hz)，4· 10 4. 15 (m, 1H) ,5. 10 5. 12 (d, 1H, J = 4. 8Hz)，5· 17 5. 19 (m, 3H)，6. 15 (s, 1H)，3. 95 (s, 3H)，9. 12 9. 15 (d, 1H)，12. 95 13. 01 (br, 1H)，7. 15 (s, 1H)。
9.根据权利要求2所述的利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯的制备方法，其特征在于，所述的氨基酸保护基团为，取L-丙氨酸8. 9g溶解于二氧六环/水=1/1 的混合溶液中，加入10%氢氧化钠溶液50mL，待溶解后加入二碳酸二叔丁基甲酯32. 7g，待反应完全后先用石油醚洗3次，而后用4N HCl调节水相的pH到2-3，然后用乙酸乙酯萃取水相4次，蒸馏水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得相对密度为 1. 1-1.4的油状化合物，产率98%。
全文摘要
本发明涉及利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯及其制备方法，可有效解决当前用促进剂DM合成活性酯中造成的残留，成本高，质量差，效率低的问题，方法是，将(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸与羟基化合物制成活性酯，再将羟基化合物制成活性酯与7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(7-ANCA)进行缩合，得(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亚胺]乙酰胺基-8-氧代-[4.2.0]辛-2-烯2-羧酸，与卤代特戊酸甲酯在有机溶剂中进行反应，得头孢唑肟酯，再同氨基酸进行缩合反应，之后，脱除保护基团，从而制得目标化合物，本发明方法简单，易操作，稳定可靠，促进剂DM合成活性酯中无残留，成本低，质量好，效率高，利于工业化生产，经济和社会效益巨大。
文档编号C07D501/20GK102382124SQ20111025652
公开日2012年3月21日 申请日期2011年8月31日 优先权日2011年8月31日
发明者周建华, 张振中, 张红岭, 施秀芳 申请人:郑州大学