专利名称：2-巯基-4,5-二甲基-1,3,4-噻二唑、其锂盐与二倍体及其合成方法
技术领域：
本发明涉及2-巯基-4，5- 二甲基-1，3，4-噻二唑、其锂盐与二倍体及它们的合成方法。
背景技术：
噻二唑分子中含有S，N杂环原子，其衍生物表现出一些特殊的化学性质。在润滑油中做抗氧化剂，抑制铜的腐蚀，可以赋予聚合物以挤压抗磨的性能，在电化学中制作电池的阳极，颜色试剂，含卤化合物的硫化交联可以作为含卤橡胶的硫化剂，在医药方面也具有广泛的用途。噻二唑是生产头孢唑啉、头孢卡奈、头孢西酮、唑酮头孢菌素、头孢帕罗、头孢菌素BL-S339、呋苄唑头孢菌素等医药的重要中间体。由于该类药物具有抗菌广谱、吸收好、 副作用小，尤其适于口服吸收等特点，因此在临床上被广泛使用。噻二唑一般是由乙酸乙酯经胼化、加成、环合而制得。具体而言，将乙酸乙酯、水合胼和无水乙醇加热回流反应证，得乙酰胼乙醇溶液，然后经冷却，加入二硫化碳，在25°C搅拌反应lh，再经冷却、静置、过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得N-乙酰胼基二硫代甲酸钾，低温干燥后，将其分次加入_5°C以下的浓酸中，在不超过5°C的温度下搅拌反应，然后将反应物冰析、过滤，滤饼用大量冰水洗去游离的酸如硫酸，再经低温真空干燥，最终获得噻二唑。目前，2-位和4，5-位被取代的噻二唑化合物在医药、农药以及材料界正受到越来越多的关注，其潜在的用途也逐渐被开发。林可鸿等(辽宁化工，32，12，518-520，2003)，吕军文等(化学工程师，98，5， 26-27)报道了 2，5-二巯基未取代噻二唑的合成，并探讨了一些关于材料学方面应用。王艺(哈尔滨师范大学自然科学学报，15，3，78-82，1999)报道了 2_巯基_5_甲基单取代噻二唑的合成方法，该噻二唑是头孢素V的关键中间体。2-位是巯基，4，5-位同时被取代的化合物报道非常少。Taeger E. (Journal Fuer Praktische Chemie, 18，255-262,1962)报道了 2-位巯基，4-位苯基 ~5~ 位异丙基噻二唑及其合成方法。迄今，尚未有关于2-位巯基、4，5-位均为甲基的噻二唑化合物的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的2-巯基-4，5- 二甲基取代的噻二唑化合物及其锂盐和二倍体，其通过甲基胼、二硫化碳、强碱和乙醛为原料制备。本发明提供了 2-巯基-4，5- 二甲基-1，3，4-噻二唑及其制备方法，本发明还提供了 2-巯基-4，5- 二甲基-1，3，4-噻二唑的锂盐及其制备方法，本发明还提供了 2-巯基-4， 5- 二甲基-1，3，4-噻二唑的二倍体及其制备方法。根据本发明第一方面，提供式A所示的2-巯基-4，5- 二甲基-1，3，4-噻二唑
权利要求
1.下式A所示的2-巯基-4，5- 二甲基-1，3，4-噻二唑，
2.根据权利要求1的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤(1)取代反应在有机溶剂中，使甲基胼、二硫化碳和强碱在_5°C_25°C的温度下发生取代反应，其中，甲基胼、二硫化碳与强碱的摩尔比是1 (1-1.5) (1.5-2.0)，和(2)脱硫转位反应在水中，步骤(1)获得的取代产物与乙醛在10°C-7(TC温度下进行转位脱硫反应，然后酸化得到式A所示的噻二唑，其中取代产物与乙醛的摩尔比是 1 (1. 5-3. 0)。
3.下式B所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的锂盐，
4.根据权利要求3的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的锂盐的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤(1)取代反应在有机溶剂中，使甲基胼、二硫化碳和强碱在_5°C_25°C的温度下发生取代反应，其中，甲基胼、二硫化碳与强碱的摩尔比是1 (1-1.5) (1.5-2.0)，和(2)脱硫转位反应在水中，步骤(1)获得的取代产物与乙醛在10°C-7(TC温度下进行转位脱硫反应，然后酸化得到式A所示的噻二唑，其中取代产物与乙醛的摩尔比是 1 (1.5-3.0)，和(3)成盐反应在氮气保护下，在有机溶剂中，步骤(2)获得的式A所示噻二唑与烷基锂在_25°C -OV的温度下反应，生成式B所示的噻二唑锂盐，其中式A所示的噻二唑与烷基锂的摩尔比为1 (1.0-1.6)。
5.下式C所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的二倍体，
6.根据权利要求5的2-巯基-4，5- 二甲基-1，3，4-噻二唑的二倍体的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤(1)取代反应在有机溶剂中，使甲基胼、二硫化碳和强碱在_5°C _25°C的温度下发生取代反应，其中，甲基胼、二硫化碳与强碱的摩尔比是1 (1-1.5) (1.5-2.0)，和(2)脱硫转位反应在水中，步骤(1)获得的取代产物与乙醛在10°C-7(TC温度下进行转位脱硫反应，然后酸化得到式A所示噻二唑，其中取代产物与乙醛的摩尔比是 1 (1.5-3.0)，和(3’ )缩聚反应在有机溶剂中，在缩合试剂存在下，在_5°C -10°C温度下，步骤(2)获得的式A所示的噻二唑经氧化缩合得式C所示的噻二唑二倍体，其中式A所示的噻二唑与缩合试剂的摩尔比为1 (1.2-1.5)。
7.根据权利要求2、4或6的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，可以将甲基胼滴加入碱溶液中，也可以将(^2滴加入甲基胼碱溶液中； 和/或步骤(1)中的反应温度控制在-5°C -25°c，优选-2°c -20°c，更优选0°C -15°C ； 和/或步骤(1)中，反应时间为10-16h，优选11-15小时，更优选12-14小时。
8.根据权利要求2、4或6-8之一的制备方法，其特征在于，步骤O)中，取代产物与乙醛的摩尔比优选为1 (1.8-2.5)；乙醛可以一次性加入反应体系，也可以分次或滴加入反应体系中； 和/或步骤O)中，所用的水溶剂体积与取代产物的质量比是(10-20) 1 ； 和/或步骤O)中，脱硫转位反应温度控制在10°C -70°C，优选为15°C -60°C，更优选为 20 °C -50 °C, 和/或步骤O)中，脱硫转位反应时间为8-20h，优选为10-18h，更优选为12-1 ； 和/或步骤O)中，所述酸化试剂可以是盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸等无机酸或者甲酸、乙酸等有机酸。
9.根据权利要求2、4或6-9之一的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述烷基锂可以是甲基锂、乙基锂、丙基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂等；和/或步骤(3)中，所述烷基锂可以一次性滴加，也可以分次滴加入反应体系中； 和/或步骤(3)中，所述有机溶剂可以是乙酸乙酯、二氯乙烷、乙醚或正己烷； 和/或步骤⑶中，所述有机溶剂与式A所示噻二唑的质量比是(8-15) 1，优选 (9-13) 1，更优选(10-12) 1 ； 和/或步骤(3)中，反应温度为-25°C _0°C，优选_24°C至_5°C，更优选_22°C至-10°C ； 和/或步骤(3)中，反应时间控制在l-10h，优选2-他，更优选3H
10.根据权利要求2、4或6-9之一的制备方法，其特征在于，步骤(3’ )中，所述有机溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯或正己烷； 和/或步骤(3’ )中，所述有机溶剂与式A所示噻二唑的质量比是(5-7) 1 ； 和/或步骤(3’ )中，所述缩合试剂为双氧水、过氧化叔丁醇、次氯酸、次氯酸钠、或溴酸钠等； 和/或步骤(3’ )中，反应温度为-5°C -10°C，优选-3°C -8°C，更优选-1°C _6°C，反应时间为 10-20h，优选 12-18h，更优选 14_16h。
全文摘要
本发明涉及2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑(A)、其锂盐(B)与二倍体(C)及其合成方法。该结构的小分子噻二唑及其衍生物可以被用于医药、农药以及材料学领域。
文档编号C07D285/125GK102285941SQ20111025615
公开日2011年12月21日 申请日期2011年9月1日 优先权日2011年9月1日
发明者王亚敏, 王碧波, 董洪荣, 马小根, 高建勋 申请人:信诺美(北京)化工科技有限公司, 信诺美(北京)精细化工有限公司