专利名称：3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的拆分方法
技术领域：
本发明涉及手性药物中间体制备技术领域，尤其涉及手性药物卡托普利中间体 3-乙酰巯基_2-甲基丙酸的拆分方法的研究。
背景技术：
手性药物卡托普利的制备方法已有文献报道，如W003051827 ;尤启东、林国强，手 性药物研究与应用，化学工业出版社，2004 ;Nam 0H， Lee CS， An improved synthesis of captopril， Journal of Pharmaceutical sciences,1984，73 (12) :1843—1844 ;IN182395， 分别介绍了该化合物的合成，合成路线有 —、金属催化不对称合成；专利W003051827介绍了甲基丙烯酸和硫代乙酸及甲基 丙烯酸钠在Ti催化剂催化下直接一步法合成左旋3-乙酰巯基-2-甲基丙酸，此Ti催化方 法的反应条件温和，操作简便，且一步操作完成，但是此方法的原料价格比较高，且最后所 得_构型产物ee值在40 % -55 % 。 二、生物发酵法；尤启东、林国强，手性药物研究与应用，化学工业出版社，2004 ; 书中分别介绍了使用褶皱假丝酵母和脂肪酶催化合成卡托普利中间体的方法.生物催化 法反应条件温和易于控制，有高度的立体选择性，生成的产物单一，副产物较少，无污染，反 应步骤少。但是生物发酵法对反应设备和反应环境的要求比较高，成本较高，并且反应液浓 度低，不利于回收。 三、拆分法。Nam 0H， Lee CS， An improved synthesis of captopril， Journal ofPharmaceutical sciences, 1984， 73 (12) :1843-1844 ;IN182395等文献介绍了使用手性 试剂进行拆分的方法，该方法成本较低，操作简便，设备要求低，是目前工业化生产卡托普 利的主要方法. 3-乙酰巯基_2-甲基丙酸是合成手性药物卡托普利额重要中间体，在文献 IN182395中提到采用非对映异构体拆分的方法，将消旋的3-乙酰巯基_2-甲基丙酸经拆分 分别获得光学纯的L-(+)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸_(+)氨基丁醇盐及D-(-)-3-乙酰巯 基-2-甲基丙酸-(+)氨基丁醇盐，但如何提高D-盐的光学纯度与化学收率，使L盐与D盐 分立完全，这一点以上文献均未提到解决办法.
发明内容
本发明提出要解决的技术问题在于以手性药物卡托普利中间体3_乙酰巯 基_2-甲基丙酸拆分为例，提出一种在拆分过程中筛选拆分剂及拆分溶剂的方法。
本发明的合成工艺采用了半量(或全量)拆分的方法。即拆分剂的用量是被拆分 化合物的量的一半(或全部)。具有单一手性中心的外消旋化合物含有两个对映异构体。其 中任何单一异构体均占总量的1/2，选择特定的拆分剂，按与单一异构体相同的摩尔数(或 2倍)的用量，在特定溶剂中与其定量结合成盐析出。另一构型的异构体因在该溶剂中无拆 分剂可结合(半量拆分)或与拆分剂形成的盐溶于该溶剂(全量拆分)，从而达到分离的目的。 本发明内容即为该拆分过程中溶剂的选择。本发明的方法是在拆分卡托普利中间 体3_乙酰巯基_2-甲基丙酸的过程中，按溶剂极性表表分别选择不同极性的溶剂或混合溶 剂以作为展开剂。硅胶的使用分别有G，H，GF254，HF254等。按照一般TLC分离方法。测量 在使用展开剂展开后的薄板上呈现的两种不同点(全量拆分)的Rf值，并且计算出ARf. 通过比较丙酮和乙酸乙酯的ARf都符合要求因此找到了新的拆分剂乙酸乙酯。
将此不同ARf展开溶剂分别作为拆分体系的溶剂，在经历相同的拆分工艺条件 后，分别测量收率％ (yield)，光学纯度(ee%). 本发明的方法亦可在溶剂固定的情况下来筛选拆分剂，主要是将不同的ARf值 与产率，比旋光，光学纯度进行对比，最终确定拆分用的最佳溶剂及拆分剂，本发明的方法 如果与优选法同时使用，将提高筛选效率，减少筛选次数。 使用本发明得到的新的拆分卡托普利中间体3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的溶剂为 乙酸乙酯，拆分剂为(+)-辛可尼定，并已用于工业生产中。 本发明拆分中试用的溶剂为低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，正丁醇，叔丁醇； 酯类，如甲酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸甲酯；乙酸乙酯；酮类，如丙酮，丁酮，戊酮等；卤代烷烃 类如二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷等。以上各单一溶剂的混合物。
本发明所使用的层析用硅胶分别为G， H， GF254, HF254. 本发明中指出了一种手性光学异构体拆分用溶剂选择的方法，经自检及专利检索 处检索， 本发明采用的方法筛选的溶剂用于拆分得到的卡托普利中间体左旋3-乙酰巯 基_2-甲基丙酸的拆分，其理化性质与标准样品一致。
具体实施例方式以下结合实施例1对本发明作进一步的说明，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1 在5001111三口烧瓶中，加入3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的丙酮溶液，室温下，滴加 (+)-2_氨基丁醇的丙酮溶液，滴加时间为2hr，滴加半小时后，毛细管取样，薄板层析，乙酸 乙酯做展开剂。(+) ， (+)盐Rfl = 0. 55， (-) ， (+)盐Rf2 = 0. 14， A Rf = 0. 41滴加完毕， 搅拌lhr，冷至0 8。C，保持3 4hr，抽滤，用丙酮洗涤二次。收率45% (yield)，光学纯 度92% (ee% )
实施例2 在500ml三口烧瓶中，加入3-乙酰巯基_2_甲基丙酸的乙酸乙酯溶液，室温下，滴 加(+)-2-氨基丁醇的乙酸乙酯溶液，滴加时间为2hr，滴加半小时后，毛细管取样，薄板层 析，乙酸乙酯做展开剂。(+) ， (+)盐Rfl = 0. 53， (-) ， (+)盐Rf2 = 0. 14， A Rf = 0. 39. 滴加完毕，搅拌lhr，冷至0 8°C ，保持3 4hr，抽滤，用乙酸乙酯洗涤二次。收率45 % (yield)，光学纯度92% (ee% )
实施例3 在500ml三口烧瓶中，加入3_乙酰巯基_2_甲基丙酸的丙酮溶液，室温下，滴加 (+) _辛可尼定的丙酮溶液，滴加时间为2hr，滴加半小时后，毛细管取样，薄板层析，丙酮做展开剂。(+)， (+)盐Rfl二0.64， (-)， (+)盐Rf2 = 0. 11， ARf = 0.53.滴加完毕，搅拌 lhr，冷至0 8°C ，保持3 4hr，抽滤，用丙酮洗涤二次。收率46% (yield)，光学纯度90% (ee% ) 实施例4 在5001111三口烧瓶中，加入3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的乙酸乙酯溶液，室温下，滴 加(+)-辛可尼定的乙酸乙酯溶液，滴加时间为2hr，滴加半小时后，毛细管取样，薄板层析， 乙酸乙酯做展开剂。(+) ， (+)盐Rfl = 0. 60， (-) ， (+)盐Rf2 = 0. 09， A Rf = 0. 51.滴加完 毕，搅拌lhr，冷至0 8。C，保持3 4hr，抽滤，用二氯甲烷洗涤二次。收率53% (yield), 光学纯度90% (ee% )
实施例5 在5001111三口烧瓶中，加入3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的甲醇溶液，室温下，滴加 (+)-辛可尼定的甲醇溶液，滴加时间为2hr，滴加半小时后，毛细管取样，薄板层析，甲醇展 开剂。(+)，(+)盐Rfl = 0. 55， (-)， (+)盐Rf2 = 0.40， ARf = 0. 15.滴加完毕，搅拌lhr， 冷至0 8t:，保持3 4hr，抽滤，用甲醇洗涤二次。收率32% (yield)，光学纯度80 % (ee% ) 实施例6 在500ml三口烧瓶中，加入3_乙酰巯基_2_甲基丙酸的乙醇溶液，室温下，滴加 (+)-辛可尼定的乙醇溶液，滴加时间为2hr，滴加半小时后，毛细管取样，薄板层析，乙醇做 展开剂。(+) ， (+)盐Rfl = 0. 48， (-) ， (+)盐Rf2 = 0. 32， A Rf = 0. 16.滴加完毕，搅拌 lhr，冷至0 8°C ，保持3 4hr，抽滤，用乙醇洗涤二次。收率35% (yield)，光学纯度85% (ee% )。
权利要求
一种手性药物卡托普利中间体3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的拆分方法，其特征在于，在拆分过程中以层析的方法确定一组不同极性的展开剂，根据被拆分化合物在层析过程中ΔRf值的大小来确定最佳展开剂，同时将此展开剂作为拆分反应的溶剂，并且在溶剂确定的情况下根据ΔRf值的大小来筛选拆分剂。
2. 如权利要求l所述的拆分方法，其特征在于，其中影响ARf值的大小的为被拆分物、 拆分剂以及溶剂三个条件，被拆分物已知的情况下固定拆分剂或溶剂任一条件，可用来筛 选另一条件。
3. 如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，其中拆分中间体原料为混旋的游离酸 3_乙酰巯基_2-甲基丙酸，所用的拆分剂为L-氨基丁醇，所用的溶剂为丙酮，并且根据此方 法找到了新的拆分剂为(+)-辛可尼定，所用的溶剂为乙酸乙酯。
4. 如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，拆分过程中被拆分化合物与拆分试剂 之间的摩尔比为1. 5 1. 0 : 0. 5 1.0。
5. 如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，拆分的溶剂为C3 C4的酮、Q C4的 醇或/禾口 Q Q的酯。
6. 如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所用的薄板为硅胶G或硅胶H。
7. 如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，当以L-氨基丁醇为拆分剂时薄板层析 所用的展开剂其展开效果为两种不同盐的Rf之差值ARf 38，在以(+)-辛可尼定为拆 分剂时薄板层析所用的展开剂其展开效果为两种不同盐的Rf之差值ARf > 0. 50。
全文摘要
本发明公开了一种用于手性化合物拆分过程中拆分剂及溶剂选择的辅助方法，该方法以卡托普利中间体3-乙酰巯基-2-甲基丙酸拆分为例，在拆分剂固定的情况下根据ΔRf值的变化来确定最佳的展开剂，同时即为拆分反应中最理想的溶剂，并且可在溶剂固定的情况下用来筛选拆分剂。本发明方法所用的原材料简单，方法简便易行，工艺操作方便，无特殊精密仪器。适合于一般实验室推广使用。
文档编号C07C327/32GK101768096SQ201010023009
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月20日 优先权日2010年1月20日
发明者吴范宏, 石刚, 赵敏, 郭飞, 顾秀娟 申请人:华东理工大学