专利名称：一种制备胞苷及其类似物重要中间体的方法
技术领域：
本发明涉及一种化学合成法生产胞苷及其类似物的重要中间体的方法。胞嘧啶核苷及其类似物主要用于生产抗肿瘤、抗病毒药物的中间体，是制造阿糖 胞苷(Ara-CIO、环胞苷(Cyclo C)、三磷酸胞苷(CTP)、胞二磷胆碱(⑶Ρ-Choline)等药物的 主要原料。胞苷产品的开发，可以为一系列胞苷类药物和生化试剂提供充足的原料，对基因 工程和医药工业的发展起到一定的推动作用。在胞嘧啶核苷及其类似物的化学合成中，糖基化反应是合成过程中的关键步骤。欧洲专利EP 0136693报道了用路易斯酸作催化剂制备胞苷及其衍生物。其特点 是合成过程中以SnCl4、TMSOTf为催化剂催化氨基氢被保护的胞嘧啶与糖基缩合得到胞嘧 啶核苷。但是该方法收率低，无法进行工业化生产。Vorbruggen H等人以全硅基化的胞嘧啶与1-2，3，5_三苯甲酰核糖在路易斯酸的 作用下经缩合，脱保护制备胞苷。以上两种制备胞嘧啶的方法都是以路易斯酸作催化剂，一般为3冗14或11^(7^，但 这两种催化剂价格昂贵，生产成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、成本低廉的合成胞苷及其类似物的重要 中间体(化合物I)的方法。包括以下步骤式II化合物与式III化合物在有机溶剂中，由 碱金属卤化物催化，在一定温度下反应得到式I化合物。
权利要求
1.本专利涉及胞苷及其类似物的重要中间体即化合物I的合成方法。其特征在于式 II化合物与式III化合物在有机溶剂中，由碱金属卤化物催化，在一定温度下反应得到式I其中，化合物II是一种糖类衍生物，所述的P可以是H，也可以是OR115当P为H时，化 合物II为脱氧核糖衍生物，当P为OR1时，化合物II为核糖衍生物；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1,R2, R3为羟基保护基，R1, R2, R3分别独 立的选自C1-C4烷烃酰基，芳基甲酰基或取代的芳基甲酰基，R1, R2,民可以分别为乙酰基、 苯甲酰基、对甲苯甲酰基、对硝基苯甲酰基，联苯甲酰基或苯基上有卤素(氟、氯、溴、碘)取 代的苯甲酰基；
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的L选自卤素，C1-C4烷烃酰基，C1-C4烷烃 磺酰氧基，芳基磺酰氧基，取代的烷基磺酰氧基或取代的芳基磺酰氧基；
4.根据权利要求1所述的方法，仏为硅基保护基，其特征在于，R4可以是三甲基硅烷 基、异丙基二甲基硅烷基、甲基二异丙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基；
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，L可以是氯、溴、碘、乙酰氧基、甲磺酰氧 基、乙磺酰氧基、苯甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基；
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于一定摩尔比的式II化合物与式III化合 物在有机溶剂中，由一定摩尔比于式II化合物的碱金属卤化物催化，在一定温度下反应一 段时间得到式I化合物；
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的有机溶剂可选自卤代烷烃、取代苯、醚类、 腈类，优选地在1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，2，2-三氯乙烷、乙腈、苯甲腈、丙腈、对 甲基苯甲腈、甲苯、二甲苯、对二甲苯、苯甲醚、二苯醚、或取代二苯醚等的一种或它们两种 以上的混合物；
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的碱金属卤化物选自氟化钾、氟化 钠、溴化锂、碘化锂、碘化钾、碘化钠、溴化钠、溴化钾、氯化铯、溴化铯、碘化铯；
9.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的式II的化合物与式III化合物的摩尔比 为1 1 1 35，碱金属卤化物与式II化合物的摩尔比为1 1 1 16 ；
10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述反应温度为50 200°C，所述的反应时间 为5 48h。化合物。
全文摘要
本发明公开了一种化学合成法生产胞苷及其类似物重要中间体的方法，本发明的目的是提供一种成本低廉的合成胞苷及其类似物中间体的方法在碱金属卤化物催化下，在醚类、卤代烃类以及腈类有机溶剂中反应得到胞苷及其类似物的重要中间体。
文档编号C07H19/073GK102127136SQ20101002299
公开日2011年7月20日 申请日期2010年1月19日 优先权日2010年1月19日
发明者叶玲玲, 吴范宏, 杨兵, 赛达力木·伊吾热衣木江, 赵敏, 郭飞, 顾秀娟 申请人:华东理工大学