用于治疗造血性癌症和增殖性病症的固定药物比例的制作方法

用于治疗造血性癌症和增殖性病症的固定药物比例的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗造血性癌症和增殖性病症的固定药物比例。本文中提供了通过给予药物组合物治疗癌症的方法，所述药物组合物包括固定的、非拮抗性摩尔比例的阿糖胞苷和蒽环类。这种方法对于治疗患有晚期血液学癌症或增殖性病症的患者特别有用。
【专利说明】用于治疗造血性癌症和増殖性病症的固定药物比例
[0001 ] 本分案申请是基于申请号为200880009406.9，申请日为2008年2月15日，发明名称 为"用于治疗造血性癌症和增殖性病症的固定药物比例"的原始中国专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求2007年2月16日提交的美国申请60/901，772和2007年8月17日提交的 美国申请60/965,196的权益，每个所述申请都被全文并入本文作为参考。
技术领域
[0004] 本发明设及用于改善治疗剂组合的递送和疗效的方法。更具体地，本发明设及阿 糖胞巧和蔥环类(例如，柔红霉素)的固定比例组合物的递送。
【背景技术】
[0005] 体外试验已经表明，在将细胞毒类药物联合使用时可W增强抗癌活性。运些年来， 运促使了在临床上使用药物联合，使得现在细胞毒类药物联合成为许多形式癌症化疗的标 准。新的抗癌药典型地首先作为单独的药物推荐给患者。在测定一种药物的最大耐受剂量 之后，加入第二种药物并且根据毒性调节一种或两种药物的剂量。通常，更大活性或效力的 药物W充分剂量使用，而另一种药物减小剂量并且向上滴定剂量，直到剂量限定的毒性限 定组合物的最大耐受剂量。结果，大多数联合方案的开发都是基于耐受性凭经验确定的。然 而，在体外，在可W控制组合物中所用药物的摩尔比例时，已经证明在一个比例提供协同作 用的药物联合在其它比例时可能是简单地相加的，甚至是括抗性的（Mayer，L.D.等人， Mol.Cancer Ther. (2006)5:1854-1863)。在化疗"鸡尾酒"中给予单独的游离药物时，每种 药物由身体进行不同的处理，使得每种药物具有不同的分布和清除，运在一些时候或者是 在大多数时候可W导致药物比例是次最佳的或无效的。基于特定药物比例的抗肿瘤药的体 外协同活性的观察结果表明，可W通过保持协同比例来增强组合物的体内活性和临床活 性。运样，特定的联合化疗方案的开发可W基于最具效力的比例，而不是基于毒性凭经验进 行开发。
[0006] 包括胞喀晚核巧类似物和蔥环类药物的联合化疗药已经得到充分的研究，用于治 疗各种癌症或血液学增殖性病症。胞喀晚核巧类似物阿糖胞巧和蔥环类例如柔红霉素的药 物鸡尾酒在血液学恶性肿瘤患者中显示出一定的效力。参见，例如，Tallum等人，Blood (2005)106: 2243。自从1973W来，阿糖胞巧与蔥环类的联合，与其它方案相比，已经成为急 性髓性白血病(AML)的标准一线治疗方法。目前，AML的标准治疗是W经典的"7+3"方案给予 的阿糖胞巧和柔红霉素的联合，给药阿糖胞巧7个连续日，柔红霉素在所述7个连续日的最 初3天给药。
[0007] 阿糖胞巧(胞喀晚阿拉伯糖巧、Ara-c或Ι-β-D-阿拉伯巧喃糖胞喀晚）是细胞周期 的周期特异性抗肿瘤剂，在细胞分裂的S期显著地影响细胞。在细胞内，阿糖胞巧转化为阿 糖胞巧-5'-Ξ憐酸醋(ara-CTP)，是其活性代谢物。所述作用机制尚未完全阐明，但是似乎 是ara-CTP主要通过抑制DNA聚合酶起作用。结合到DNA和RNA中可W有助于阿糖胞巧细胞毒 性。阿糖胞巧对于在培养物中增殖的多种哺乳动物细胞都是细胞毒的。
[000引柔红霉素盐酸盐是由天蓝淡红链霉菌（Sheptomyces coeruleorubidus)菌株产 生的一种蔥环类细胞毒抗生素的盐酸盐。柔红霉素通过许多提议的作用机制发挥抗有丝分 裂活性和细胞毒活性。柔红霉素通过插入到碱基对之间而与DNA形成复合物。其通过使DNA- 拓扑异构酶II复合物稳定化、阻止拓扑异构酶II所催化的连接-再连接反应的再连接部分 而抑制拓扑异构酶活性。结果是单链和双链DNA破裂。柔红霉素还可W抑制聚合酶活性，影 响基因表达的调节，W及产生对DNA有害的自由基。柔红霉素具有针对动物肿瘤的广谱抗癌 效果，无论是移植的或自生的肿瘤。
[0009] 尽管作为药物鸡尾酒给药的运两种药物的联合具有一些利益，但是有各种缺点限 制其治疗应用。例如，游离药物鸡尾酒的给药典型地引起一种或所有药物在到达疾病位置 之前被迅速清除。如果鸡尾酒中的个体药物只在彼此的窄的比例内是最佳有效的，一种药 物被迅速清除而另一种药物未被迅速清除可W降低组合物的总的效力，同时增加毒性。运 有时可W引起毒性增加，因为提高了单独的药物剂量W实现更大的治疗效果。改善活性和 降低毒性的尝试还可W包括更长的输注时间。例如，阿糖胞巧的目前给药方法是通过每天 在1小时内缓慢浓集注射W高剂量（1克/V/天）、或者更典型的更低的剂量（100-200mg/V/ 天)给予，连续输注7个连续日。运种长的输注给药导致复杂性增加、住院时间延长、和费用 增加 W及输注并发症的危险增大。
[0010] 已经研究了添加其它药物例如6-硫代鸟嚷岭或依托泊巧W及改变给药剂量或时 间表，W便改善结果，但是尽管已经实现逐渐增长的增益，但是使用了30年的蔥环类和阿糖 胞巧仍是AML的标准诱导治疗的基础。因此，为了显著地改善疾病的总的存活W及降低毒 性，需要更有效的和更好耐受的诱导和/或巩固疗法。
[0011] 允许持续递送非括抗性药物比例的诸如本文中所述的运些药物的药物递送方案 是高度期望的，因为它们允许缩短给药时间而不增加治疗的毒性或降低效力。治疗方案的 运种改进还可W允许对患者给予否则受到毒性限制的其它方案所可能实现的更有效的剂 量。

【发明内容】

[0012] 在一个方面中，本文中提供治疗受试者的癌症或血液学增殖性病症的方法，所述 方法包括对所述受试者给予药物组合物，所述药物组合物包括固定的、非括抗性摩尔比例 的阿糖胞巧和蔥环类例如柔红霉素，其中阿糖胞巧:蔥环类的比例在血浆中保持为非括抗 性比例至少约4小时。在另一个实施方案中，所述固定的、非括抗性摩尔比例保持至少约8小 时、至少约16小时、或至少约24小时。所述蔥环类可W是柔红霉素或米托蔥酿。在一个特定 的实施方案中，所述蔥环类是柔红霉素。典型地，阿糖胞巧和蔥环类与一种或多种递送媒介 物稳定地结合。包封在递送媒介物中允许W协调的方式将两种或者更多种药物递送到疾病 位置，从而保证所述药物W非括抗性比例出现于疾病位置。无论是将药物共同包封在递送 媒介物中还是分别包封在递送媒介物中，都会实现运种结果，使得在疾病位置保持非括抗 性比例。可W通过递送媒介物本身控制组合物的药代动力学(PK)W便实现协调的递送(条 件是递送系统的PK是相当的）。在一个实施方案中，所述递送媒介物是脂质体。
[0013] 在另一个方面中，本文中提供了治疗受试者的癌症或血液学增殖性病症的方法， 所述方法包括对所述患者给予药物组合物，所述药物组合物包括阿糖胞巧和蔥环类的固定 的、非括抗性摩尔比例，其中所述组合物是静脉内给药。在一些实施方案中，药物组合物在 至少约30分钟并且小于约8或12小时中给药。在特定的实施方案中，药物组合物在约90分钟 中给药。在另一个实施方案中，药物组合物对口诊患者给药。所述蔥环类可W是柔红霉素、 伊达比星或米托蔥酿。在一个特定的实施方案中，所述蔥环类是柔红霉素。
[0014] 在一个方面中，本文中提供了治疗有需要的受试者的癌症或血液学增殖性病症的 方法，所述方法包括对所述患者给予药物组合物，所述药物组合物包括阿糖胞巧和蔥环类 的固定的、非括抗性摩尔比例，其中阿糖胞巧W低于250mg/m2/天的低剂量在小于3小时内 给药。在特定的实施方案中，阿糖胞巧W大约100-180mg/V/天的剂量在小于3小时内给药。 在另一个实施方案中，低剂量阿糖胞巧在约90分钟内给药。
[0015] 在一个方面中，本文中提供了通过对受试者给予药物组合物降低受试者的阿糖胞 巧/蔥环类联合化疗治疗的毒性的方法，所述药物组合物包括与固定的、非括抗性摩尔比例 的阿糖胞巧和蔥环类稳定结合的递送媒介物，其中由于给药所述组合物所引起的毒性低于 给予未存在于递送媒介物中的相同量阿糖胞巧和蔥环类所引起的毒性。在一些实施方案 中，毒性的降低表现为非造血性毒性(诸如例如，粘膜炎或脱发)的减少。运种毒性的减少又 可W引起住院减少、支持性护理减少、发病率降低、和/或诱导致死减少(特别是在大于60岁 的患者中，更特别是在大于75岁的患者中）。
[0016] 在本文中提供的方法中，阿糖胞巧和蔥环类的所述固定的、非括抗性摩尔比例可 W为约25:1到约1:1。在特定的实施方案中，阿糖胞巧和蔥环类的所述固定的、非括抗性摩 尔比例可W为约5:1。典型地，将固定的、非括抗性比例的阿糖胞巧和蔥环类的组合物包封 在脂质体中。
[0017] 在一些实施方案中，所述癌症是晚期的血液学癌症。所述晚期的血液学癌症可W 是急性淋己细胞性白血病（ALL)、急性骨髓性白血病（AML)或急性早幼粒细胞性白血病 (A化）。在一个实施方案中，所述血液学增殖性病症是脊髓发育异常综合征(MDS)。有时，所 述癌症是复发的癌症。受试者可能事先经历过至少一种抗肿瘤治理方案。在一个实施方案 中，所述患者对一种或多种抗肿瘤治理方案失效或是变得难治疗的。有时，在先的抗肿瘤治 理方案是多药物治理方案。在一个实施方案中，在先的抗肿瘤治理方案包括在有或者没有 蔥环类的情况下使用阿糖胞巧。
[0018] 在进一步的实施方案中，本文中提供了有需要的受试者的癌症或血液学增殖性病 症的症状缓解后治疗方法，所述方法包括对所述患者给予药物组合物，所述药物组合物包 括阿糖胞巧和蔥环类的固定的、非括抗性摩尔比例，其中所述症状缓解后治疗方法在相同 或不同的治疗之后的不到18个月内给予。在特定的实施方案中，所述症状缓解后治疗方法 在相同或不同的治疗之后的不到6个月内给予。在进一步的实施方案中，对患有复发的AML、 A化或A化的患者给予所述症状缓解后治疗方法。在一个实施方案中，所述症状缓解后治疗 方法包括在有或者没有蔥环类的情况下使用阿糖胞巧。
[0019] 在另外的实施方案中，本文中提供了治疗有需要的受试者的癌症或血液学增殖性 病症的一线治疗方法，所述方法包括对所述患者给予药物组合物，所述药物组合物包括阿 糖胞巧和蔥环类的固定的、非括抗性摩尔比例，其中阿糖胞巧W低于250mg/V/天的低剂量 在小于3小时内给药。在特定的实施方案中，提供所述一线治疗方法用于高危险患者，优选 用于老年高危险患者。在进一步的实施方案中，阿糖胞巧W大约lOOmg/m2/天或更小的剂量 对高危险患者给药。
[0020] 还考虑了使用包括阿糖胞巧和蔥环类的固定的、非括抗性摩尔比例的药物组合物 来治疗患有本文中所公开的癌症或血液学增殖性病症的受试者，其中阿糖胞巧:蔥环类在 血浆中保持非括抗性比例至少约4个小时。在另一个方面中，本文中公开了包括阿糖胞巧和 蔥环类的固定的、非括抗性摩尔比例的所公开的药物组合物用于制备用于治疗癌症或血液 学增殖性病症的药物的用途，用于治疗本文中所公开的患有癌症的受试者，其中阿糖胞巧： 蔥环类在血浆中保持非括抗性摩尔比例至少约4个小时。
[0021] 附图简述
[0022] 图1表示在给予脂质体包封的阿糖胞巧和柔红霉素之后的血浆药物浓度和在血浆 中维持的阿糖胞巧:柔红霉素的固定摩尔比例。A.在5天输注(基于第1天、第3天和第5天的 CPX-351给药循环)24单位/V的CPX-351之后直到第7天患者血浆中的阿糖胞巧和柔红霉素 的平均浓度(通过LC-MS/MS测定浓度;每条线代表一个单独的患者;N = 3)dB.在5天输注24 单位/V的CPX-351之后起直到24小时患者血浆中的阿糖胞巧和柔红霉素的摩尔比例(通过 LC-MS/MS现憶浓度;每条线代表一个单独的患者;N=3)dC.在5天输注57单位/V的CPX-351 之后起直到48小时患者血浆中的阿糖胞巧和柔红霉素的摩尔比例（通过LC-MS/MS测定浓 度;每条线代表一个单独的患者;N=3)。
[0023] 发明详述
[0024] 除非另有限定，本文中所使用的所有技术和科学名词相同都具有与本发明所属技 术领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文中提及的所有专利、申请、公布的申请 和其它出版物都被全文并入本文作为参考。如果在本节中阐述的定义与在被并入本文作为 参考的专利、申请、公布的申请和其它出版物中所阐述的定义相反或W其它方式不一致，贝U W本节中阐述的定义为准。
[0025] 如本文中使用的，"一"或"一个"表示"至少一个"或"一个W上"。
[00%]对于阿糖胞巧和蔥环类而言，体外的非括抗性摩尔比例为25:1到约1:1，其中发现 5:1的摩尔比例是最佳的。可W使用任何适合的蔥环类。所述蔥环类可W是柔红霉素、伊达 比星或米托蔥酿。在一个特定的实施方案中，所述蔥环类是柔红霉素。CPX-35U阿糖胞巧： 柔红霉素）脂质体注射剂的开发是基于：1)使用基于细胞的筛选试验确定了两种活性部分 (阿糖胞巧和柔红霉素）的非括抗性比例;2)设计脂质体药物载体W便在静脉内给药之后保 持运个比例。运个比例不是基于目前用于阿糖胞巧和蔥环类的凭经验得出的方案。
[0027] 本文中提供的是递送阿糖胞巧和蔥环类的固定的、非括抗性摩尔比例的方法，用 于增强抗肿瘤活性同时提供迅速给药的利益。简言之，使用基于细胞的筛选技术体外测定 运些化疗药的非括抗性比例。如果将运些相同的比例作为游离的药物鸡尾酒(例如，不使用 脂质体递送的常规的基于水溶液的药物制剂)分别给药，则因为药物彼此独立地分布和清 除而不能保持所述比例，产生持续变化的比例。使用在脂质体中包封的药物，本文中提供的 方法允许在给药之后的长时间保持该非括抗性比例。所述脂质体制剂通过控制每种药物的 单独的药代动力学并且W正确的比例递送每种药物，由此保持该非括抗性比例。
[0028] 典型地，持续的递送需要给予更大量的药物，W便保持血浆中W及最终在肿瘤或 疾病位置的治疗有效的药物水平。运种大的剂量在长的时间段内给药，经常是一天或多天， 需要长的医院滞留和/或依赖于长时间的输注流程，运样增加的并发症(例如，感染或累故 障）的风险。另一个缺点是，由较高的剂量产生的毒性可W妨碍最佳血浆水平的实现。
[0029] CPX-351是固定的5:1摩尔比例的阿糖胞巧和柔红霉素的脂质体制剂，其在细胞培 养物和体内模型中表现出增强的效力。（Mayer，L.D.等人，Mol. Cancer Ther. (2006)5: 1854-1863)。可^使用阿糖胞巧(又名4-氨基-1-[(23,35,41?，510-3,4-二径基-5-(径基甲 基)氧杂环己烧(0x0lan)-2-基]喀晚-2-酬或1β-阿拉伯化喃糖胞喀晚）和柔红霉素（又名 (8S, 10S)-8-乙酷基-1〇-[ (2S,4S, 5S,6S)-4-氨基-5-?基-6-甲基-氧杂环己烧(oxan)-2- 基]氧基-6,8，11-Ξ径基-1-甲氧基-9,10-二氨-7H-并四苯-5,12-二酬或红比霉素、盐酸正 定霉素)的任何适合的来源。
[0030] 可W使用W本文中提供的固定的、非括抗性摩尔比例持续递送阿糖胞巧:柔红霉 素组合物的任何适合的递送媒介物。在一个实施方案中，使用单独的递送媒介物。在其它实 施方案中，将活性剂在分别的递送媒介物中递送，所述分别的递送媒介物保持所需的药物 非括抗性比例。在一些实施方案中，可W使用脂质体制剂。脂质体设计成W非括抗性比例对 肿瘤或疾病位置持续递送包封的药物。在一个实施方案中，阿糖胞巧和柔红霉素稳定地结 合于一种或多种脂质体。典型地，脂质体的平均直径为小于300加1，有时小于2(K)nm。在一个 实施例中，运些脂质体的公称尺寸为约100皿，并且经由过滤通过〇.2μπι过滤器实现灭菌。在 特定的实施方案中，脂质体膜由7:2:1摩尔比例的二硬脂酷基憐脂酷胆碱化SPC)、二硬脂酷 基憐脂酷甘油(DSPG)和胆固醇(C册L)组成。在一种情况中，通过油包水衍生脂质体方法制 备脂质体并将挤出的脂质体悬浮在抑7.4的憐酸盐缓冲的薦糖中。在特定的实施方案中， 阿糖胞巧与脂质比例为约1:1.5到1:2.6,柔红霉素与脂质比例为约1:7.7到1:12.5。优选 地，阿糖胞巧与脂质的比例为约1:2,柔红霉素与脂质的比例为1:10。示例性的递送媒介物 包括但不限于在 Torchilin 等人，（eds.), Liposomes： A Practical Approach (Oxford University Press aid Ed.2003) ；Gregoriadis,Liposome TECHNPL〇GY(Taylor&Francis 化(16(1.2006)中描 述的那些。可W使用任何合适的方法来将药物组合物包封在脂质体中。在特定的实施方案 中，使用基于葡萄糖酸铜/Ξ乙醇胺的加载方法，将阿糖胞巧和柔红霉素包封在脂质体中， 从而阿糖胞巧被被动地包封在预先形成的脂质体中，而柔红霉素 W高的截留效率主动地蓄 积在脂质体内部。参见，例如，待决的PCT申请W0 07/076117。
[0031] 本文中提供的方法可用于任何受试者，特别是患有癌症或晚期血液学肿瘤或病症 的人。癌症包括伴有异常的、不受控制的生长的任何恶性细胞。运种细胞具有许多特征性性 能，例如不受控制的增殖、不死性、转移能力、迅速的生长和增殖速率、W及某些典型的形态 特征。经常，癌细胞为肿瘤的形式，但是运种细胞还可W独自存在于哺乳动物体内，或者可 W是非致瘤的癌细胞，例如白血病细胞。通过许多方法确定细胞为癌症，包括但不限于检测 肿瘤的存在(例如，通过临床或放射学的方法）、检查肿瘤内部的细胞或得自另一种生物样 品（例如，得自组织活体检查））的细胞、测量作为癌症指示的血液标记物(例如，CA125、PAP、 PSA、CEA等）、和/或检测作为癌症指示的基因型(例如，TP53、ATM等）。术语"血液学肿瘤"是 指血液的肿瘤或癌症。如本文中使用的，术语"晚期的造血性肿瘤"是指复发的或是一种或 多种W前的抗肿瘤方案难治疗的恶性肿瘤。造血性肿瘤可W是白血病或淋己瘤。运种肿瘤 包括急性髓性白血病（AML)、急性淋己细胞性白血病（ALL)、急性早幼粒细胞性白血病 (A化）、前体和成熟B细胞寶生物、慢性淋己细胞性白血病(化L )、浆细胞寶生物、慢性粒细胞 性白血病（CML)、多发性骨髓瘤、霍奇金淋己瘤、非霍奇金淋己瘤、脊髓发育异常综合征 (MDS)、骨髓发育异常和骨髓增生性疾病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、真性红细胞 增多症、前体和成熟T细胞寶生物、T细胞白血病和淋己瘤、葦样真菌病和塞扎里综合征。造 血性恶性肿瘤和淋己样恶性肿瘤的概述参见例如Greer等人，（eds.) ,Wintrob￡s Clink化血液 堂(Xippincott Wi11iams&WiIkins 11th Ed .(2003))at Table 71.3(World Health Organization Classification of Hematopoietic and Lymphoid Neoplasms)。使用本文 中提供的组合物治疗的肿瘤包括成年人和儿科患者的那些肿瘤。所述组合物可用于诱导治 疗和维持治疗。所公开的组合物还可W用于相关的血液学病症，例如骨髓纤维化和由于轻 链病引起的淀粉样变性。更具体地，AML可W包括伴有复发性遗传异常(而与胚细胞％无关） 的那些，例如伴有t(8;21)(q22;q22)的AML、（MLl/ET0)、伴有异常骨髓嗜酸性粒细胞和inv α6)(pl3q22)或tα6:16)(pl3;q22)的AML、（CB邱/MYHll)、急性早幼粒细胞性白血病或t α5;17)(q22;ql2)、（PML/RARα)和变体W及伴有llq23(MLL)异常的AMレ伴有多谱系发育异 常的AML(至少20 %的胚细胞），例如在MDS或MDS/MPD之后、没有先前的MDS或MDS/MPD，但是 在巧巾或者更多种骨髓谱系中至少50%的细胞发育异常;治疗相关的AML和MDS(最低20%的 胚细胞），例如烧化剂/福射相关的类型和拓扑异构酶II抑制剂相关的类型(有一些可能是 淋己样的）W及不属于其它分类的AML。
[0032] 本文中公开的方法提供阿糖胞巧和柔红霉素的固定的、非括抗性摩尔比例的持续 递送。例如，在达到单次给药所述达到组合物之后的直到至少约4小时、至少约8小时、至少 约12小时、至少约16小时、并且经常是至少约24小时保持血浆中阿糖胞巧:柔红霉素的非括 抗性摩尔比例。另外，所保持的血浆中的脂质体包封的药物组合物的浓度大于血浆中游离 的鸡尾酒药物组合物的药物浓度
[0033] "保持"或"维持"是指药物:药物比例变化小于5倍、优选小于4倍、小于3倍、最优选 小于2倍。
[0034] 所公开的方法对于治疗复发的癌症也是治疗有效的。"复发的癌症"是指在响应于 先前的治疗而完全或部份缓解之后复发的癌症。可任何方式确定复发，包括通过临床、 放射学、或生物化学试验、或癌症标记物水平增加检测到肿瘤细胞的再出现或再生长。在先 的治疗可W包括但不限于化疗、生物学或激素治疗、放射治疗、和骨髓移植。
[0035] 在一些实施方案中，用本文中提供的方法治疗的患者是W前用其它疗法进行治疗 过、在其它疗法之后有所进展、或对其它疗法有抗性的那些。例如，可W在患者接受任何化 疗或生物学疗法之后或者在对任何化疗或生物学疗法产生抗性之后用本文中提供的方法 进行治疗。例如，在一些患者中，它们可W是先前接受一种或多种W下药物:环憐酷胺、泼尼 松、甲基氨化泼尼松、伊马替尼、异环憐酷胺、甲氨蝶岭、醒氨叶酸、长春新碱、阿糖胞巧、依 托泊巧、地塞米松、多柔比星、柔红霉素、Π 冬酷胺酶、6-琉基嚷岭、6-硫代鸟嚷岭、卡销、氣 达拉滨、吉妥珠单抗、Ξ氧化二神、维A酸、伊达比星、米托蔥酿、阿仑珠单抗、苯下酸氮芥、克 拉屈滨、利妥西单抗、喷司他下、径基脈、干扰素02B、奈拉滨和氮胞巧。
[0036] 在特定的实施方案中，用本文中提供的方法治疗的患者是已经用其它疗法进行治 疗、在其它疗法之后有所进展、或对其它疗法产生抗性的那些，所述其它疗法是在不到18个 月前、或者更特别地为不到12个月前、甚至更特别地在不到6个月前给予的。即使患者在运 个时间内出现复发，情况也是运样。
[0037] 本文中公开的方法还可W用作没有经历先前治疗的癌症或血液学癌症的一线治 疗方法。在特定的实施方案中，将所述一线治疗方法对高危险患者施用，更特别地，对高危 险老年患者施用。在一些实施方案中，高危险患者接受约lOOmg/V/天或更低剂量的阿糖胞 巧。
[0038] 对所公开的治疗方法的响应包括血液学癌症或疾病状态的任何临床上明显的、积 极的变化。运种响应可W包括完全或部份缓解、总体存活的增多、和未发生进展的存活者的 增多。通过任何合适的方法评价疾病响应。例如，对于AML、A化、和脊髓发育异常综合征，完 全缓解需要周围血液嗜中性白细胞正常化到>1〇〇〇/化、血小板到超过100,000/化和正常 细胞的骨髓有低于5 %胚细胞并没有Auer小杆。如果有低于5 %胚细胞并存在有Auer小杆， 则认为响应是不完全的。如果周围血液的嗜中性白细胞和血小板计数正常化但是6-25%的 胚细胞继续存在于骨髓中，则认为响应是不完全的。可W从第一次满足完全缓解(CR)或部 份缓解(PRKW先记录到的为准）的响应标准的时间直到记录疾病复发或进展的第一个日 期来测量总响应的持续时间。可W从第一次满足CR或PR测量标准的时间直到客观地记录到 复发性或进行性疾病的第一个日期来测量响应时间。
[0039] 本文中提供的药物组合物可W对任何适合的受试者给药，优选患有癌症的人类受 试者。优选地，本发明的药物组合物静脉内给药。用于递送媒介物制剂的剂量取决于给药医 师的意见，基于患者的年龄、体重和状况。尽管就医生而言个体判断可能有所不同，但是已 经令人惊讶地发现，可比目前设及阿糖胞巧和柔红霉素的用于标准护理流程的剂量显 著更低的剂量使用显著更短的时间获得本发明的固定比例联合的充分剂量。如上所述，"7+ 3"方案连续7个自然日每天24小时给予阿糖胞巧并且在所述7个连续日的最初3天IV给予柔 红霉素。运意味着，患者必须连接于用于阿糖胞巧给药的连续输注累，而不是IV滴注。使用 运些累增加了药物不充分递送的风险，因为已经注意到，预载整个7天量阿糖胞巧的累可能 发生故障并且一次释放所有的7天药量，或者不释放任何药物。使用累的患者必需在医院每 天报到，W便可W检查累，运样增加了医院成本W及患者的不便。已经发现，W固定的非括 抗性比例具有阿糖胞巧:柔红霉素或其它蔥环类的固定比例的本发明的组合物可W在短得 多的时间内给药，典型地不到12小时，不到8小时、更典型地不到3小时内给药。实现运种规 模的输注时间（特别是到或不到8小时）允许在口诊对患者给药。还允许通过IV滴注而不使 用输液累来给药。运些参数进一步降低了患者有输注反应的危险。
[0040] 因此，从患者的便利和安全的角度考虑，通过IV滴注需要到或不到12小时、优选到 或不到8小时、更优选到或不到3小时的输注时间的本发明方法是有利的。
[0041] 包括本发明的递送媒介物的药物组合物根据标准技术制备，并且可W包括水、缓 冲的水、0.9%盐水、0.3%甘氨酸、5%葡萄糖等，包括用于增强稳定性的糖蛋白，例如白蛋 白、脂蛋白、球蛋白等。运些组合物可W通过常规的公知的灭菌技术来灭菌。得到的水溶液 可W包装备用或者在无菌条件过滤并且低压冻干，并在给药之前将低压冻干的制备物与灭 菌的水溶液合并。根据需要，所述组合物可W包含药学可接受的辅助物质W便接近生理条 件，例如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂等，例如乙酸钢、乳酸钢、氯化钢、氯化钟、氯化巧 等。另外，递送媒介物悬浮液可W包括脂质保护剂，其保护脂质在储存时免于自由基或脂质 过氧化的损害。亲脂性的自由基巧灭剂例如α-生育酪、栋桐酸抗坏血酸醋、和水溶性铁特异 性馨合剂例如铁氧胺是适合的。
[0042] 药物制剂中的递送媒介物浓度可W广泛地不同，例如从低于约0.05重量％ (通常 为或最低为约2-5重量％ )到差不多10-30重量％，并且根据所选的具体给药方式，主要通过 用液量、粘度等来选择。例如，可W提高所述浓度W便降低与治疗有关的流体负载。或者，可 W将由刺激性脂质组成的递送媒介物稀释到低浓度，W便减少给药位置的炎症。对于诊断 而言，给药的递送媒介物的量取决于所用的特定的标记物、要诊断的疾病状态和临床医师 的判断。
[0043] 本发明的方法的结果典型地比由"标准护理"流程所提供的结果更有效。在"标准 护理流程"中，阿糖胞巧W 100-200mg/V/天的剂量水平连续输注7天，并且在运个方案的最 初3天W45-60mg/m2的剂量IV给予柔红霉素。
[0044] 可W通过评价副作用来调节该方法的安全性，所述副作用例如脱发、蜂窝组织炎、 注射部位或外渗反应、或粘膜炎。粘膜炎可W通过口腔或肛口的炎症或溃瘍;通过食道溃瘍 或食管炎；恶屯、、呕吐或腹泻；和通过厌食症来测量。通过避免长时间留置管线而减少了副 作用。
[0045] 提供W下实施例用于说明而非用于限制本发明。
[0046] 实施例1
[0047] 使用CPX-351进行体内试验
[0048] 已经通过单次和重复剂量给药(每隔一天给予3个剂量，在2周之后重复)在大鼠和 狗中研究了 CPX-35U阿糖胞巧:柔红霉素)脂质体注射剂的毒理学。
[0049] 单剂量研究。在单剂量研究(表1)中，通过在一小时内静脉内输注给予CPX-351，并 且观察动物14天。"媒介物对照"包括包含葡萄糖酸铜但是不含药物的脂质体。在接受单剂 量CPX-351的大鼠中没有发生药物相关的死亡。与对照大鼠相比，在中和高剂量组中在雄性 和雌性动物中都观察到多种血液学参数的剂量相关的变化和脾和肝脏骨髓外造血。大鼠中 的未观察到有害作用水平(N0AEL)的单剂量CPX-351为lOmg/kg阿糖胞巧:4.4mg/kg柔红霉 素。在给予单剂量CPX-351的狗中，在剂量给药之后的8到10天之间在高剂量(6mg/kg阿糖胞 巧:2.64mg/kg柔红霉素)动物和中剂量(3mg/kg阿糖胞巧：1.32mg/kg柔红霉素)雌性动物中 都由于差的状态引起期末前处死(pre-terminal sacrifice)。在死亡之前，运些狗表现出 摄入食物和体重的严重减少W及白细胞和血小板计数的剧烈降低。在提前中止的狗中的组 织病理学发现包括淋己样细胞过少、脾和胸腺的萎缩和胃肠道的坏死/出血。在接受低剂量 (1.5mg/kg阿糖胞巧:0.66mg/kg柔红霉素)或媒介物对照的动物中没有发现药物相关的临 床征象。在存活到计划的期末的动物中，在血液学、临床化学、血凝固、尿分析或宏观评价方 面没有药物相关的变化。在中剂量的雄性动物中，有淋己样细胞过少和脾萎缩的显微学证 据。在接受CPX-351的所有动物中，在第二天(治疗后的~24小时）的全血铜浓度W剂量相关 的方式升高，但是在第8-15天恢复正常水平。
[(Κ)加]
[0051 ] 重复剂量研究。在重复剂量研究(计划在第1、3、5和22、24和26天剂量给药；[表2]) 中，在大鼠和狗中都出现了药物相关的死亡。在大鼠中，在第3(lOmg/kg阿糖胞巧:4.4mg/kg 柔红霉素)和4(15mg/kg阿糖胞巧:6.6mg/kg柔红霉素)组中，导致提前中止或死亡的潜在病 理学为显著的或严重的骨髓造血细胞过少和淋己样细胞过少/脾和胸腺萎缩。在死亡或提 前处死的动物中，在大肠和小肠粘膜的腺上皮和隐窝上皮也有坏死。与在第34天(在最后一 次剂量给药之后的7天)得到的平均对照值相比，在第2组(5mg/kg阿糖胞巧：2.2mg/kg柔红 霉素)大鼠中观察到WBC计数的中等的药物相关减少。被指定为恢复组的高剂量组(第4组） 中的动物全部被发现死亡或提前处死(在第10到16天），因此在运项研究中不能显示CPX- 351的细胞毒作用的可逆性。
[0化2]在第一个剂量循环之后，发现高剂量CPX-351组(第5组;3mg/kg阿糖胞巧：1.32mg/ kg柔红霉素）的所有狗被发现死亡（2只雄性)或者由于状态差而在第7到10天之间处死。中 剂量组(第4组，一只雄性和一只雌性）的两只狗在第12天由于情况不佳处死。认为被发现死 亡的狗的可能的死亡原因和被提前处死的狗的主要潜在痛苦是严重的骨髓细胞过少和/或 中等到严重的肠(十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和直肠)隐窝/腺坏死和内脏相关淋己组 织的淋己样萎缩。
[0053] 在第3组（Img/kg阿糖胞巧:0.44mg/kg柔红霉素)和第6组(游离的阿糖胞巧2mg/kg 和游离的柔红霉素〇.88mg/kg)的动物中在第33天(在CPX-351或游离药物的最后一次剂量 给药之后的6天)观察到明显的周围血液白血球减少。运些白细胞减少是由于绝对的和相对 的嗜中性白细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数都显著减少的结果。另外，在第3组和第6组 中观察到血红蛋白、血细胞比容和血小板计数的轻度到中度的减少。只接受一个药物治疗 循环的第4组动物在第33天表现出与对照相似的平均血液学值（除RDW和HDW之外）。在22天 的恢复时间（第56天)之后，第4组动物的血液学值可比得上对照动物的血液学值，包括RDW 和HDW，表明CPX-351的血液学影响是可逆的。
[0054] 在恢复时间之后，在存活的第4组的狗（除1只动物表现出中等的脾淋己样坏死之 夕F)中没有观察到药物相关的组织病理学变化，表明与给药CPX-351相关的发现是部分或完 全可逆的。在得自对照(第1组）、媒介物(第2组）、低剂量CPX-35U第3组)和对比用游离药物 治疗组(第6组)动物的组织中没有观察到药物相关的组织病理学变化。
[0055] 在提前中止(第7-9天;第5组）的动物中，全血铜浓度轻微升高。在第33天，存活的 经过治疗的狗的铜水平再次具有正常水平，表明铜被从接受CPX-351的狗的血液中清除。
[0化6]
[0057] 实施例2 [005引 I期临床试验
[0059] 物理、化学和药物信息。CPX-351是抗肿瘤药阿糖胞巧和柔红霉素的固定组合的脂 质体制剂。两种药物W在预临床研究中表现出具有非括抗性活性的5:1摩尔比例存在于脂 质体内。脂质体膜由7:2:1摩尔比例的二硬脂酷憐脂酷胆碱、二硬脂酷憐脂酷甘油和胆固醇 组成。运些脂质体具有大约l(K)nm的公称直径并且悬浮在抑7.4的薦糖-憐酸盐缓冲液中。 经由过滤通过0.22WI1过滤器实现灭菌。
[0060] CPX-351在单次使用的lOmL小玻璃管中作为无菌的、无热原的、紫色不透明的5mL 悬浮液提供，并且还可W在50mL小玻璃管中作为20或25mL悬浮液提供。CPX-351冷冻储存(- 20°C)并且在稀释和给药之前60分钟在室溫下解冻。CPX-351还可W低压冻干储存并且在给 药前再悬浮。在对患者静脉内给药之前，将分散体在标准的注射用盐水或葡萄糖中稀释。
[0061] CPX-35U阿糖胞巧：柔红霉素）脂质体注射剂的每个单次使用的lOmL小瓶提供 25mg的阿糖胞巧和llmg的柔红霉素。每毫升解冻制剂的组分列举在W下表3中。
[00创表3 - CPX-351脂质体注射剂的组分
[0063]
[0064] 临床研究一起始剂量。对于细胞毒的抗肿瘤剂，第一个人类试验的通常起始剂量 是基于体表面积来计算的(mg/m2)，并且通常W晒齿类动物的LDio的1/10给予(条件是运个 剂量在非晒齿类动物中没有严重的毒性)或W最敏感物种中的"低毒性剂量"（在血液学、化 学、临床或形态学参数方面产生药物诱导的病理变化的最低剂量)的Ξ分之一给予(条件是 运个剂量的加倍不是致死的并且不引起严重的、不可逆的毒性）。在晒齿类动物中的LDio(基 于阿糖胞巧剂量）为约l〇mg/kg(60mg/m2)，因此，十分之一剂量为6mg/m2。在狗中的TDL是 lmg/kg(20mg/m2)，但是运个剂量的加倍(40mg/m2)是致死的。因此，2〇111旨/111 2的；分之一为 6.7mg/m2，但是为了安全，使用运个剂量的一半（1/6最高非致死剂量），因此，基于运个计算 得到的起始剂量为3mg/m2。所W在CPX-351制剂中，阿糖胞巧为3mg/m2，柔红霉素为1.32mg/ 2 m ο
[0065] 时间表。AML的标准症状缓解诱导方案通常包括蔥环类抗生素给药Ξ天和阿糖胞 巧给药5到7天。使用接近标准方案的第1、3和5天方案。将CPX-351在每个诱导进程的第1，3 和5天给药。如果有抗白血病效果的证据和在第14天的骨髓中有持久的白血病，则允许进行 第二个诱导过程。
[0066] 输注时间。已经在接受脂质体化疗剂的患者的大的临床试验中观察到急性输注相 关反应(例如，潮红、呼吸急促、头痛、寒意、背痛、胸部发紧和/或低血压）。在大多数患者中， 一旦输注终止，运些反应在几小时到一天内消除。在一些患者中，所述反应通过减慢输注速 率得到消除。W下表(表4)比较了几种脂质体产品和CPX-351中的脂质的量。基于运些信息 选择90分钟的输注时间。
[0067] 表4-脂质体产品中的脂质的量 [006引
[00例假定：
[0070] Doxil推荐Wlmg/分钟的输注速率开始，如果能够忍耐，提高速率W便在一小时内 输注。
[0071 ] 基于70kg、1.8m化SA患者计算。
[0072] 上述假定的CPX-351剂量为（136.4mg阿糖胞巧:60mg柔红霉素)/m2剂量。
[0073] 剂量按比例增加和水平。CPX-351的活性部分(阿糖胞巧和柔红霉素)都有超过30 年的使用经验，并且其毒性得到充分认识。在细胞毒类药物的脂质体包封（例如， Doxil愈，DaunoXome愈，Myocet@)有显著的经验，并且通常，在被包封时，活性部 分的剂量在毒性方面与游离药物没有显著不同。由于运些经验W及因为不希望患有迅速进 展的疾病的患者在开始试验之前在1期试验中暴露于低于最佳剂量的治疗剂，我们计划了 一个加速的剂量按比例增加时间表，使用剂量加倍(早期)和50%剂量增量(后期），直到观 察到毒性或药效学效果，并且随后的剂量按比例增加 W33%增量进行(参见表5A)。
[0074] 表5A:计划的CPX-351的剂量增加
[0075]
[0076] 接受CPX-351脂质体注射剂的患者中的剂量按比例增加 W两个阶段进行。早期的 阶段使用单个患者组从3单位/m2( 1单位=Img阿糖胞巧和0.44mg柔红霉素)开始，W剂量加 倍逐步提高到剂量水平5(48u/m2)，或者直到有如下定义的抗白血病活性或药效学(PD)效 果的证据：
[0077] ?骨髓细胞结构减少(>50%减少，胚细胞出现减少)和/或
[007引 ?发生或许、可能、或明确地与CPX-351有关的非血液学的治疗产生的事件（>2级 <DLT)0
[0079] 在观察到PD效果时，有第二名患者加入到组中。如果该患者也经历了PD效果，则使 用每组3名患者W33%增量继续进行剂量增加。如果第二名患者没有PD效果，则W每组一名 患者继续进行剂量增加，并且在早期的阶段进行剂量加倍，在后期的阶段进行50%增量。后 期阶段的剂量增加在每组单个患者中从剂量水平6(72u/V)开始，进行50%的剂量增加，直 到如上所述观察到PD效果。如果在早期和后期阶段的剂量增加中在第一名受试者中观察到 化T，则有最多5名另外的患者(不超过6名患者)加入，并且如果第二名患者经历了化T，则停 止剂量增加（见下文）。如果没有其它患者经历化T，则W33%增量继续进行剂量增加。如果 W给定剂量水平治疗的>2名患者经历化T，则认为已经超过了 MTD，并且有Ξ名另外的患者 参加下一个较低的剂量水平。在前一个水平的最后一名患者在每个诱导过程的最后一次剂 量给药之后的至少14天进行评价之前、并且如果没有可能的血液学化T的证据，不进行随后 剂量水平的剂量增加。
[0080] 到目前为止，剂量增加保持为33%，没有增加到50%增量，如W下表5B中所示。
[0081 ] 表5B:CPX-351的实际剂量增加
[0082]
[0083] *在24单位/m2剂量水平的两名患者中观察到PD效果，随后的组每组有3名患者参 加，并且剂量增加降低到33 %。
[0084] 诱导的重复。如果在研究的第14天或前后进行的骨髓穿刺活组织检查/抽出物显 示白血病的持续，患者可W接受与第一个诱导相同剂量的第二诱导过程。患者内（intra? patient) 的剂量增加是不允许的。如果骨髓穿刺活组织检查 / 抽出物显示 <20% 细胞结构和 巧％胚细胞，如果持久的白血病是不确定的并且考虑有可能发育不全，则必须在5-7天后获 得重复的骨髓穿刺活组织检查/抽出物。观察患有发育不全(<20%细胞结构和巧％胚细胞） 的患者的造血恢复和毒性，直到研究的第约42天或直到开始巩固治疗。患有残留白血病的 患者可W接受第二诱导，条件是有证据说明在第一个诱导之后有显著的抗白血病效果。如 果给予第二诱导，则跟踪患者直到起动第二诱导过程之后的约42天。
[0085] 疾病评价标准。对于AML、ALL、伴有过量胚细胞或过量胚细胞转化的顽固性贫血来 说，完全缓解需要周围血液嗜中性白细胞正常化到>l〇〇〇/dL，血小板正常化到超过100， 000/化和正常细胞骨髓具有低于5 %的胚细胞并且没有Auer小杆。如果胚细胞小于5 %但存 在有Auer小杆，则认为响应是不完全的。如果周围血液的嗜中性白细胞和血小板计数正常 化但是6-25%的胚细胞继续存在于骨髓中，则认为响应是不完全的。
[0086] 响应时间。可W从第一次满足CR或PR测量标准的时间直到客观地记录到复发性或 进行性疾病的第一个日期来测量响应时间。
[0087] 结果。运个研究是一个非随机化的、开放的、无对照的、剂量增加的1期试验。至今 研究登记持续时间花费大约18个月。有33名受试者(22名男性：11名女性)参加到10个组中， 受试者中位数年龄62岁（24-81)，都进行了在先的治疗。前10个组的人口资料和配置总结在 W下表6中：
[008引表6 - CPX-3511期临床试验的人口资料和配置
[0089]
[0090]
[0091] 作为I期临床试验的典型情况，在运个阶段I的患者群体是没有可供选择的治疗选 项的经过沉重的预先治疗的患者。在运些白血病患者中我们开始获得治疗响应的剂量的结 果总结在W下表7中。在表7中使用了 W下缩写："CR"表示"完全缓解"；"PR"表示"部分缓 解"；乂化"表示"完全缓解但血小板恢复不完全"（到研究的第42天仍不能实现血小板恢复 到大于或等于1〇〇,〇〇〇/μυ ; "BMT"表示"骨髓移植"；"P护表示如下定义的药效学(PD)效果：
[0092] ?骨髓细胞结构减少(>50%减少，胚细胞出现减少)和/或
[0093] ?发生或许、可能、或明确地与CPX-351有关的非血液学的治疗产生的事件（>2级 <DLT)〇
[0094] 如结果所证明的，在给药的CPX-351为32单位/m2如此低时就观察到治疗响应并且 令人惊讶地继续在直到并且包括134单位/m2的几乎所有的剂量水平都能观察到。
[0095] 表7-CPX-351的I期临床试验的结果
[0096]
[0097]
[009引
[0099] 实施例3 WOO] CPX-351的I期临床试验一个案研究
[0101 ] W下是在进行中的CPX-3511期临床试验中治疗的患者的5个个案研究。
[0102] 个案研究1-AML患者（即使不响应在先的常规的7Λ阿糖胞巧/柔红霉素治疗）对 CPX-351的响应：患者02-011为62岁男性，在2007诊断患有AML，从2007年9月到11月接受最 初的Revlimid治疗，不表现出没有响应。在2007年12月，对该患者给予标准的常规7+3阿糖 胞巧/柔红霉素治疗，仍不响应。在常规的7+3阿糖胞巧/柔红霉素治疗开始之后14天分析其 骨髓，显示5%的细胞结构和24%的胚细胞。患者直接参加 CPX-351I期临床试验并且从2008 年1月2日开始基于第1、3和5天时间表接受134单位/m2的CPX-351。15天后分析其骨髓，显示 发育不全(<10%细胞结构，巧％胚细胞）。
[0103] 个案研究2-经过沉重的预先治疗的AML患者在CPX-351治疗后实现完全响应:患者 03-015为67岁女性，在2002年5月接受伊达比星/阿糖胞巧治疗W及高剂量的ara-C(或阿糖 胞巧）（也称为HDAC)，从2002年6月-8月接受巩固治疗。患者获得了持续4年8个月的完全响 应(CR)。患者发生复发并且在在2007年10月29日参加 CPX-351I期临床试验，基于第1、3和5 天时间表接受134单位/m2的CPX-35U15天后分析其骨髓，显示<10%的细胞结构。患者在开 始使用CPX-351之后的42天实现CR。记录的唯一的有害作用是在开始CPX-351之后的大约 10-15天出现齿銀出血和3级皮疹。
[0104] 个案研究3-由于年龄、健康欠佳和预期对高度细胞毒治疗缺乏耐受性而不能接受 常规的7+3阿糖胞巧/柔红霉素治疗的AML患者在CPX-351诱导治疗之后W最少的不利作用 实现完全响应:患者03-008是74岁的女性，由于其年龄和预期不能忍耐高细胞毒性的常规 治疗而接受轻度的在先治疗。她从2004年4月-2006年4月接受Zarnes化a治疗，但是没有响 应。从2006年5月-2007年2月，她接受用祇霜/阿糖胞巧进行的诱导治疗并且实现持续7个月 的CR。患者发生复发并且从2007年3月到2007年4月使用林妥珠单抗化in化zumab)治疗，但 是没有响应。患者参加 CPX-3511期临床试验并且从2007年4月30日开始接受Ξ个43单位/V 剂量的CPX-351。在开始CPX-351治疗之后的第35天，患者实现CR(3 %胚细胞）；患者还从最 初的诱导治疗之后的第52天开始接受CPX-351作为巩固治疗(在第1&3天给予，省略第5天）。 在最初的CPX-351治疗之后204天没有检测到AML。
[0105] 个案研究4-对常规的7+3阿糖胞巧/柔红霉素治疗或氯法拉滨/阿糖胞巧治疗无响 应的AML患者在CPX-351治疗之后按计划进行骨髓移植：患者02-008是49岁男性，接受了常 规的7+3阿糖胞巧/柔红霉素治疗，但是不响应。然后对患者给予氯法拉滨/阿糖胞巧治疗， 也不响应。然后患者参加 CPX-3511期临床试验并且在2007年9月24日开始接受101单位/V 的CPX-351。在其最初的CPX-351治疗之后的15天，骨髓分析显示5%细胞结构和16%的胚细 胞，在第29天，他按计划进行骨髓移植。所报告的唯一的有害作用是在最初的CPX-351治疗 之后的第8天出现的疲劳和1级皮疹。运名患者特别地证明了 CPX-351作为骨髓调理药的潜 在用途。
[0106] 个案研究5-经过用在先治疗进行的沉重的预先治疗的AIX患者用CPX-351治疗实 现完全响应：患者01-002是44岁的女性，从2006难3月到4月接受环憐酷胺/柔红霉素、随后 接受地塞米松/长春新碱天冬酷胺作为造血干细胞移植调理治疗的一部分并且实现持 续8个月的CR。患者随后参加 CPX-351I期临床试验并且在2007年5月7日开始接受43单位/V 的CPX-351。在最初输注之后的12天，骨髓分析显示细胞结构<10%和胚细胞0%并且在最初 的CPX-351治疗之后的第43天记录到CR。运名患者特别地证明了CPX-351用于急性淋己母细 胞性白血病的潜在用途。
[0…7] 实施例4
[0…引 CPX-351的I期临床试验-药代动力学
[0109] 药代动力学(PK)研究分析的目的
[0110] ?确定阿糖胞巧和柔红霉素的单剂量和多次剂量药代动力学，W及在白血病患者 中在给予CPX-351之后的所选代谢物(Ara-U和道诺红菌素醇）。
[0111] ?收集关于癌症患者中的总的暴露、剂量比例性、和CPX-351蓄积的初步信息。
[0112] ?如有可能，确定对CPX-351组分的暴露的强度与效果(安全性和效力）之间的相 关性。
[0113] PK取样方案。在第一循环的第1、3和5天收集用于PK分析的血浆样品。从用于输注 的手臂的对侧手臂收集外周静脉血样(大约7mL)并且置于包含作为抗凝血剂的乙二胺四乙 酸化DTA)的管中。在第一次诱导的W下时间收集样品（相对于输注开始）：
[0114] .在第1天剂量给药之前，在输注过程中的45分钟(或输注的中点）和90分钟(或在 输注结束时），然后在相对于开始输注的第2、4、6、8、12和24小时。
[0115] ?在第3天剂量给药之前，在输注过程中的第45和90分钟。
[0116] ?在第5天剂量给药之前，在输注过程中的45分钟（或输注的中点）、90分钟(或在 输注结束时），然后在相对于开始输注的第2、4、6、8、12、24、48、72、96、和168小时。
[0117] 药代动力学分析。使用经过验证的和特异性的高性能液相色谱质谱法进行LC-MS/ MS分析血浆样品的阿糖胞巧、柔红霉素、和代谢物ara-U和道诺红菌素醇。为每名患者生成 阿糖胞巧和柔红霉素的血浆浓度-时间表。从所有可评价的患者的血浆浓度-时间表估算药 代动力学参数。使用非隔室方法和WinNoniin⑩Professional(4.0或更高版本)可W计 算的药代动力学参数包括但不限于W下：
[0118] Cmax观察到的最大浓度
[0119] Tmax Cmax的出现时间
[0120] λζ通过从自然对数（In)转化浓度对末期（只在第5天剂量给药之后)对时间数据 的线性回归得到消除速率常数
[01別]Ti/2末端半衰期，计算为1η(2)/λζ
[0122] AUC(〇-最后)通过线性梯形法得到的从时间零点到最后的剂量给药后的可定量血 浆浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积
[0123] AUC(O-inf)从时间零点外推到时间无限大的血浆浓度-时间曲线下面积
[0124] 化作为剂量/AUC(O-inf)(在研究的第5天，只针对阿糖胞巧和柔红霉素)计算的系 统清除
[0125] 还可W采用药代动力学分析的隔室方法来评价代谢物处置动力学和/或建立药代 动力学/药效学模型。
[0126] 根据每个治疗组的具体情况，描述统计学(平均、SD、CV%、中位数、最小和最大)可 用于概述血浆浓度和PK参数W及其它分析。到目前为止的药代动力学分析概括在图1中。图 1A表示在接受24单位/V的CPX-351(N=3)的患者中在第5天输注之后直到7天的阿糖胞巧 和柔红霉素的平均血浆浓度。图1B表示在接受24单位/V的CPX-351(N = 3)的患者中在第5 天输注之后直到24小时的阿糖胞巧与柔红霉素的血浆摩尔比例。从图中可W看到，在分析 的所有受试者中，阿糖胞巧与柔红霉素的5:1摩尔比例保持接近5:1维持至少24小时。图1C 表示在接受57单位/V的CPX-351(N = 3)的患者中在第5天输注之后直到48小时的阿糖胞巧 与柔红霉素的血浆摩尔比例。图1C中的曲线证明，阿糖胞巧与柔红霉素的摩尔比例在患者 血液中W约5:1保持至少约48小时。
【主权项】
1. 包括固定的、非拮抗性摩尔比例的阿糖胞苷和蒽环类的药物组合物在用于治疗受试 者的癌症或血液学增殖性病症的方法中的用途， 所述方法包括在到或不到12小时的时间内静脉内给予所述组合物， 其中所述固定比例在血浆中保持至少4小时，且 其中所述固定的、非拮抗性摩尔比例的阿糖胞苷和蒽环类被包封在脂质体中。2. 权利要求1的用途，其中组合物在到或不到8小时时间内给药。3. 权利要求2的用途，其中组合物在到或不到3小时时间内给药。4. 权利要求3的用途，其中组合物在到或不到90分钟时间内给药。5. 权利要求1-4中任一项的用途，其中阿糖胞苷与蒽环类的所述固定的、非拮抗性摩尔 比例为约1:1到25:1。6. 权利要求5的用途，其中所述固定的、非拮抗性摩尔比例为约5:1。7. 权利要求1-4中任一项的用途，其中阿糖胞苷以不大于250mg/m2的剂量给药。8. 权利要求1-4中任一项的用途，其中所述脂质体包括DSPC、DSPG和胆固醇。9. 权利要求8的用途，其中所述脂质体包括摩尔比例为7:2:1的DSPC: DSPG:胆固醇。10. 权利要求1-4中任一项的用途，其中所述蒽环类是柔红霉素。11. 权利要求10的用途，其中所述组合物的剂量为32-134单位/m2,其中1单位是lmg阿糖 胞苷和0.44mg柔红霉素。12. 权利要求1-4中任一项的用途，其中所述给药是通过IV滴注进行。13. 权利要求1_4中任一项的用途，其中癌症或血液学增殖性病症是晚期的血液学癌 症，选自急性淋巴细胞性白血病(ALL )、急性骨髓性白血病(AML)和急性早幼粒细胞性白血 病(APL)，所述血液学增殖性病症是脊髓发育异常综合征(MDS)。14. 权利要求1-4中任一项的用途，其中所述受试者先前经历过至少一种抗癌方案，和/ 或先前经历过症状缓解。15. 权利要求14的用途，其中所述受试者在所述抗癌方案之后的18个月内经历复发。16. 权利要求15的用途，其中所述受试者在所述抗癌方案之后的6个月内经历复发。17. 权利要求1-4中任一项的用途，进一步包括测量与完全缓解速率增加相关的治疗效 果、和/或与完全缓解持续时间延长和/或进展时间延长和/或存活延长相关的治疗效果。18. 权利要求17的用途，其中所述治疗效果大于在将阿糖胞苷和柔红霉素在标准护理 流程中给药时所得到的治疗效果。19. 权利要求1-4中任一项的用途，进一步包括测量由于非造血性毒性降低产生的改善 的安全性。20. 权利要求19的用途，其中所述非造血性毒性是粘膜炎和/或脱发。21. 权利要求19的用途，其中所述安全性结果大于在将阿糖胞苷和柔红霉素以标准护 理流程给药所得到的安全性结果。
【文档编号】A61K31/7068GK105998046SQ201610324431
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2008年2月15日
【发明人】A·路易, C·斯温森, L·梅尔, A·雅诺夫
【申请人】切拉托尔制药公司