专利名称：：阿扎胞苷冻干粉针制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的药品阿扎胞苷(Azacitidine)，具体是阿扎胞苷冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术：
：阿扎胞苷(Azacitidine)是一种胞嘧啶核苷类似物，主要用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。美国FDA于2004年5月批准该药物Vidaza上市，由于该药物的活性成分阿扎胞苷稳定性较差(在水中迅速水解)，市场上的制剂为粉针制剂。但通过研究发现，该粉针制剂在快速冷冻干燥过程中会形成不同的晶形，导致稳定性发生变化，储存期杂质增加，因而对于临床用药安全和有效性造成了潜在的影响。
发明内容本发明的目的是提供一种用于治疗骨髓增生异常综合征的稳定的阿扎胞苷冻干粉针制剂。本发明的另一目的是提供一种用于治疗骨髓增生异常综合征的稳定的阿扎胞苷冻干粉针制剂的制备方法。本发明的目的可以通过以下措施来达到本发明阿扎胞苷冻干粉针制剂，由主药阿扎胞苷、甘露醇和维生素C组成。所述的阿扎胞苷冻干粉针制剂发明，每支的组成为主药阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，维生素C5~30mg。所述的阿扎胞苷冻干粉针制剂发明，每支的组成优选为主药阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，维生素C1015mg。更优选为主药阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，维生素C10mg。阿扎胞苷冻干粉针制剂的制备方法，主要采取如下步骤1)按上述制剂处方配料，取处方量的阿扎胞苷原料、甘露醇、维生素C，加入适量溶媒溶解；2)上述溶液加入活性炭脱色，过滤除炭；3)用上述溶媒稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值范围为3.56.0;4)通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。溶媒主要指注射用水。上述步骤中，所述的活性炭的用量较优选按组方中各组分溶解后药液体积量的1%加入。本发明在制备冻干粉针剂过程中，特别强调在冻干过程中药液分多段冻干。在冻干过程中，药液在冻干曲线降温段温度低点一30一7CTC下保持210小时，在升温段温度高点070"C下保持125小时。在封装时采用惰性气体填充，保证贮存期不易发生氧化，贮存时间长。本发明相对于现有的阿扎胞苷粉针制剂具有以下优点(1)全过程实行无菌操作，采用微孔过滤膜除菌，低温干燥，产品不被破坏；分装时的惰性气体填充，进一步保证药物组分不易发生氧化，贮存时间长。(2)在药剂组方中增加了维生素C，使药物组分本身增加了稳定因素，不会出现形成晶型的情况，从根源上解决了贮存期稳定性差的问题，保证在使用时用注射用水重新配置后药液的稳定性，有利于贮存、运输及使用，最终保证有效期内的药品质量，确保用药安全。图1为实施例1药液冻干温度曲线图图2为实施例2药液冻干温度曲线图图3为实施例3药液冻干温度曲线图具体实施方式实施例1阿扎胞苷冻干粉针制剂制备1.l组方阿扎胞苷100g甘露醇100g维生素C10g注射用水加至3000ml共制成1000支。1.2采取以下步骤制备a.按上述制剂处方，取lOOg的阿扎胞苷原料、lOOg的甘露醇、10g维生素C，用2400ml的注射用水溶解；b.加入溶解后药液体积量1%的活性炭，脱色，过滤除炭；c.用上述注射用水稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值范围为3.56.0;d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。除菌措施药液用一次性过滤膜过滤除菌；胶塞等采用真空蒸汽灭菌柜灭菌、干燥；配料罐，贮液罐、注射用水罐、冻干机等设备及管道釆用在线灭菌。本例采用通用的冻干机冻干。降温段温度低点一55°C保持7小时此时冻干箱体内不抽真空升温段升温速率2(TC/小时真空度为4050umHg升温段温度高点20°C真空度为4050umHg温度高点保持时间10小时真空度为4050umHg药液冻干曲线如图l所示。药品封装时填充入惰性气体N2。实施例2阿扎胞苷冻干粉针制剂制备2.l组方阿扎胞苷lOOg甘露醇lOOg维生素C15g注射用水加至2500ml共制成1000支。2.2采取以下步骤制备a.按上述制剂处方，取lOOg的阿扎胞苷原料、100g的甘露醇、15g维生素C，用2000ral的注射用水溶解；b.加入溶解后药液体积量0.8%的活性炭脱色，过滤除炭；5c.用上述注射用水稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值范围为3.56.0;d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。本例采用通用的冻干机冻干。降温段温度低点一55。C保持7小时此时冻干箱体内不抽真空第一升温段升温速率20。C/小时真空度为4050uraHg第一升温段温度高点20°C保持7小时真空度为'4050咖Hg第二升温段升温速率2(TC/小时真空度为4050咖Hg第二升温段温度高点60°C保持7小时真空度为4050咖Hg药液冻干曲线如图2所示。药品封装时填充入惰性气体N2。实施例3阿扎胞苷冻干粉针制剂制备3.l组方阿扎胞苷100g甘露醇100g维生素C28g'注射用水加至4000ml共制成1000支。3.2采取以下步骤制备a.按上述制剂处方，取100g的阿扎胞苷原料和100g的甘露醇，28g维生素C，用3200ml的注射用水溶解；b.加入注射用水量的1.5%的活性炭脱色，过滤除炭；c.用上述注射用水稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值范围为3.56.0;d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。本例采用通用的冻干机冻干。降温段温度低点一55-C保持7小时此时冻干箱体内不抽真空第一升温段升温速率15。C/小时真空度为4050umHg第一升温段温度高点5°C保持7小时真空度为4050umHg第二升温段升温速率2(TC/小时真空度为4050咖Hg第二升温段温度高点3(TC保持7小时真空度为4050umHg第三升温段升温速率IOTV小时真空度为4050uraHg第三升温段温度高点50°C保持7小时真空度为4050uraHg药液冻干曲线如图3所示。药品封装时填充入惰性气体N2。'实施例4:阿扎胞苷冻干粉针制剂制备4.1组方阿扎胞苷lOOg甘露醇lOOg维生素C5g注射用水加至4500ml共制成1000支。4.2釆取以下步骤制备a.按上述制剂处方，取100g的阿扎胞苷原料、100g的甘露醇、5g维生素C，用3500ml的注射用水溶解；b.加入溶解后药液体积量1.2X的活性炭脱色，过滤除炭；'c.用上述注射用水稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值范围为3.56.0;d.通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。本例采用通用的冻干机冻千。降温段温度低点一55'C保持7小时此时冻干箱体内不抽真空第一升温段升温速率2(TC/小时真空度为4050umHg第一升温段温度高点20°C保持7小时真空度为4050umHg第二升温段升温速率20。C/小时真空度为4050umHg第二升温段温度高点60°C保持7小时真空度为4050umHg药品封装时填充入惰性气体N2。实施例5:本发明阿扎胞苷冻干粉针剂与按照美国FDA所批阿扎胞苷冻干粉针处方所制制剂(不加维生素C)贮存期的质量稳定性比较。取按实施例1制备的阿扎胞苷冻干粉针剂与按照美国FDA所批阿扎胞苷冻干粉针处方(VIDAZA，阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg)所制制剂通过加速试验观察分别比较他们的稳定性(4(TC，RH75%)，本发明阿扎胞苷冻干粉针剂加速试验结果见表1，按照美国FDA所批阿扎胞苷冻干粉针处方所制制剂加速试验结果见表2。表1本发明阿扎胞苷冻干粉针剂加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2按照美国FDA所批阿扎胞苷冻干粉针处方所制制剂加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>从以上结果可以看到按照美国FDA所批阿扎胞苷冻干粉针处方所制制剂在加速试验(40°C，RH75%)条件下2月时标示含量便不符合规定，本发明实施例l所制的阿扎胞苷冻干粉针制剂则在两年时仍然稳定。'稳定性差异非常显著，由此可看出本发明在贮存期间的稳定性大大提高。权利要求1.一种阿扎胞苷冻干粉针制剂，其特征在于所述的阿扎胞苷冻干粉针制剂由主药阿扎胞苷、甘露醇和维生素C组成。2.如权利要求1所述的阿扎胞苷冻干粉针制剂，其特征在于所述阿扎胞苷冻干粉针制剂每支组分中含有主药阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，维生素C.5~30mg。3.如权利要求1或2所述的阿扎胞苷冻干粉针制剂，其特征在于所述阿扎胞苷冻干粉针制剂每支组分中含有主药阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，维生素C1015mg。4.如权利要求l一3所述的阿扎胞苷冻干粉针制剂，其特征在于所述阿扎胞苷冻干粉针制剂每支组分中含有主药阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，维生素C10mg。5.—种阿扎胞苷冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于采取以下方法制备1)按制剂处方配料，取处方量的阿扎胞苷原料、甘露醇、维生素C，加入适量溶媒溶解；2)上述溶液加入活性炭脱色，过滤除炭；3)用上述溶媒稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值范围为3.56.0;4)通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。溶媒指注射用水。6.如权利要求5所述的阿扎胞苷冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于所述的活性炭的用量为按组方中各组分溶解后药液体积量的1%加入。全文摘要本发明公开了一种治疗骨髓增生异常综合征药物阿扎胞苷的冻干粉针制剂及其制备方法。阿扎胞苷冻干粉针制剂处方由阿扎胞苷、甘露醇和维生素C组成。本发明通过处方的优选及制备方法的改进，克服了原有粉针制剂在快速冷冻干燥过程中形成不同的晶型从而使杂质快速增加的问题。文档编号A61K9/19GK101632643SQ20091010190公开日2010年1月27日申请日期2009年8月18日优先权日2009年8月18日发明者华樊申请人:杭州咸达医药科技有限公司