一种阿扎胞苷的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿扎胞苷的合成方法，其方法为：以5-氮杂胞嘧啶和四乙酰核糖为原料，经三甲基硅保护后与1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-核糖在路易斯酸三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的催化下对接成苷，醇解脱保护基后重结晶得到阿扎胞苷。本发明以5-氮杂胞嘧啶和四乙酰核糖为原料，在对接成苷反应中以路易斯酸三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）代替四氯化锡，避免了原料药金属锡超标以及后处理易乳化不便的问题，其工艺原料易得，操作简单，收率较高，步骤少，环境友好，适合工业化生产。
【专利说明】一种阿扎胞苷的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成工艺领域，具体涉及一种阿扎胞苷的合成方法。
【背景技术】
[0002]骨髓增生异常综合征(MDS)是一种源于造血干或祖细胞水平损伤而产生的克隆性疾病，以难治性白血细胞减少和易转化为急性白血病为特征。新的治疗目的在于改善血液学指标和希望能可以阻止疾病进展。而阿扎胞苷注射液不仅仅是新的治疗中一条有效途径，并且还对后续延展的症状有很好的缓解作用。因此开展注射用阿扎胞苷的临床研究和注册上市工作可以使更多骨髓增生异常综合征患者得到有效治疗。对于国内企业而言，加快新产品的引进将会掌握市场的主动权，从而赢得先机。若能成功开发注射用阿扎胞苷，必将具有非常好的市场潜力和广泛的临床应用前景。在2014你那以前完成放大生产，快速抢占市场销售收入，预计销售收入可达4000万，利税达800万。
[0003]阿扎胞苷是由美国Pharmion公司研究开发的DNA甲基转移酶抑制剂。该药2004年在美国首次上市，商品名为Vidaza，临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合症。其作用机制是阿扎胞苷经磷酸化后结合到DNA分子上，DNA甲基转移酶错误地识别氮杂胞苷，发生甲基化反应，形成共价结合产物，DNA甲基转移酶的活性被抑制发生降解，引起肿瘤组织中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。阿扎胞苷是第一个开发成功的DNA甲基转移酶抑制剂，也是第一个基于肿瘤表基因异常开发的新型抗肿瘤药物。
[0004]而现有阿扎胞苷合成路线的包括如下三种:
合成路线一，试验步骤 如下:
该方法以5-氮杂胞嘧啶为原料，经三甲基硅保护后与1-溴_2，3，5-三-0-乙酰基-D-核糖在无催化剂下发生成苷反应，然后氨解脱保护基，重结晶得到阿扎胞苷，其合成路线如下:
【权利要求】
1.一种阿扎胞苷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤一，以5-氮杂胞嘧啶和四乙酰核糖为原料，经三甲基硅保护后生成具有式(I)结构的化合物； 步骤二，式(I)结构的化合物与1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-D-核糖在路易斯酸三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的催化下对接成式(2)结构的苷； 步骤二，上述式(2)结构的苷的醇解脱保护基后重结晶得到阿扎胞苷；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤一中，所述5-氮杂胞嘧啶与四乙酰核糖的摩尔比为1: 2-4。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤一中，所述5-氮杂胞嘧啶与双三甲基二硅胺的摩尔比为1: 2.5。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的合成方法，其特征在于，在步骤三中，所述在碱性环境下醇解为用NaOH的甲醇溶液进行醇解。
【文档编号】C07H19/12GK103524584SQ201210231079
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年7月5日 优先权日:2012年7月5日
【发明者】尹新明 申请人:天津九海医药科技有限公司