专利名称：一种阿扎胞苷的制备方法
技术领域：
本发明涉及化工和化学医药领域，尤其涉及一种阿扎胞苷的制备方法。
背景技术：
阿扎胞苷(5-Azacytidine)又名5_氮杂胞苷、氮杂胞苷，具有以下结构式
W2
阿扎胞苷为一种低甲基化的DNA甲基转移酶抑制
OH OH
齐[J(DMTI)药物，由美国Pharmion制药公司研制开发。2004年5月，Pharmion制药公司的阿扎胞苷获得了美国食品与药品管理局(FDA)的批准，用于对骨髓增生异常综合征的所有亚型的治疗，从而成为该领域第一只上市的治疗药物。阿扎胞苷目前常见的制备方法是5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅氮烷(HMDS)在
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硫酸铵催化下反应得到化合物I N!、N，化合物I在溶剂
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二氯甲烷或乙腈中与四乙酰核糖在四氯化锡催化下缩合，经过萃取分离后得到化合物NH2
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II Λ Λ7υ ，化合物II溶解在甲醇中加入醇钠或通入氨气
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脱去乙酰基得到阿扎胞苷，如专利 CN101974051A (2011-2-16)、W02009016617A2、US7038038 和郭刚等“氮杂胞苷的合成工艺研究” [J].中国药物化学杂志，2008，Vol. 18 Nol5, PP:377-378 ο上述方法化合物II的制备都是在溶剂中进行，反应完毕后在水相中萃取出化合物 II，由于反应有大 量的不溶副产物生成，萃取过程难以分层，操作困难，同时由于引入了水， 化合物II在水中容易如J. Chromatography, 353(1986)309-318所述容易水解产生副反应， 造成杂质的提闻，对后期的提纯不利。化合物II水解原理
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化合物II水解后用LC-MS谱分析，化合物II水解的统计表见表I。表I化合物II的水解统计
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发明内容
本发明的目的是提供一种阿扎胞苷的制备方法，该方法可以减少溶剂使用量、降低副反应和杂质的广生、提闻反应效率。本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的一种阿扎胞苷的制备方法，包括以下步骤
权利要求
1.ー种阿扎胞苷的制备方法，包括以下步骤
2.根据权利要求I所述的ー种阿扎胞苷的制备方法，其特征在于步骤I)是将所述六甲基ニ硅烷和5-氮杂胞嘧啶在硫酸铵催化剂下反应生成化合物I。
3.根据权利要求2所述的ー种阿扎胞苷的制备方法，其特征在于步骤2)在抽真空的同时通入氮气，控制真空度为-O. 001 -O. 09MPa。
4.根据权利要求3所述的ー种阿扎胞苷的制备方法，其特征在于步骤2)所述化合物I与四こ酰基核糖的摩尔比为I :0. 8-1. 5。
5.根据权利要求4所述的ー种阿扎胞苷的制备方法，其特征在于步骤2)所述化合物I与四こ酰基核糖的摩尔比为I :1.0-1. 2。
6.根据权利要求3所述的ー种阿扎胞苷的制备方法，其特征在于步骤2)所述冷却是在真空中冷却O. I O. 5h至30 40°C。
7.根据权利要求3-6任一项所述的ー种阿扎胞苷的制备方法，其特征在于步骤2)是将所述混合均匀后的化合物I与四こ酰核糖在温度为160 180°C熔融，反应2. 5 3. 5h。
8.根据权利要求7所述的ー种阿扎胞苷的制备方法，其特征在于步骤3)具体为将所述化合物II取出，称量得Xg，然后用I. 5X 2. 5Xg纯甲醇溶解，过滤，滤饼用O. IX O.2Xg甲醇洗涤，合并滤液和洗涤液并冷却到10 15°C，搅拌并加入甲醇钠至pH7. 5 8.5，反应15 24h，得阿扎胞苷粗品，过滤、精制后得阿扎胞苷纯品。
9.根据权利要求8所述的ー种阿扎胞苷的制备方法，其特征在于所述精制是用DMS0、甲醇或其混合物洗涤2次。
全文摘要
本发明涉及化工和化学医药领域，尤其涉及一种阿扎胞苷的制备方法。本发明所述制备方法包括化合物Ⅰ的制备；然后将化合物Ⅰ与四乙酰核糖混合均匀，抽真空，控制真空度为-0.001～-0.95MPa，将混合均匀后的化合物Ⅰ与四乙酰核糖在温度为145～190℃熔融，反应1.5～4.5h后，冷却，得化合物Ⅱ；再将化合物Ⅱ醇解制备阿扎胞苷，该方法可以减少溶剂使用量、降低副反应和杂质的产生、提高反应效率。
文档编号C07H19/12GK102702292SQ201210155810
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月20日 优先权日2012年5月20日
发明者刘光海, 金晓民 申请人:湖州展望药业有限公司