专利名称：地西他滨的中间体化合物的制备方法
技术领域：
本发明具体的涉及地西他滨的中间体化合物的制备方法。
背景技术：
地西他滨(decitabine)，化学名为4_氨基_1_(2-脱氧_|3 _D_赤型-呋喃核 糖)-l，3，5-三嗪-2(lH)-酮，是美国SurperGen公司开发的2'-脱氧胞苷类似物，于2006
年首次在美国上市，临床主治骨髓增生异常综合症。
OH
地西他滨 地西他滨是阿扎胞苷的2' _脱氧衍生物，但其抗肿瘤的疗效远比阿扎胞苷高。地 西他滨的合成难度比阿扎胞苷大很多。虽然地西他滨的合成已有不少报道，但大都操作困 难，尤其是糖基和碱基对接，文献和专利中均采用过量的六甲基二硅胺烷和氮杂胞嘧啶反 应制备保护的氮杂胞嘧啶，由于六甲基二硅胺烷本身就是碱，可以和糖基反应，所以在加入 糖基之前要把过量的六甲基二硅胺烷除掉，这需要很高的真空蒸馏设备。而保护的氮杂胞 嘧啶是个高熔点的固体，在移除六甲基二硅胺烷的过程中不可避免要析出，从而增加了去 除六甲基二硅胺烷的难度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备地西他滨及其中间体时，在糖 基和碱基对接的步骤中操作困难，后处理复杂，成本较高等缺陷，而提供了一种地西他滨的 中间体的制备方法。本发明的制备方法操作容易，产物收率较高，纯度较高，成本较低，对环 境友好，易于实现工业化生产。 本发明涉及一种如式III所示的地西他滨的中间体化合物的制备方法，其包含下
列步骤将化合物V和化合物IV进行上三甲基硅基保护基的反应，即可；<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，TMS为三甲基硅基。 其中，所述的反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，本发明特别 选择下述方法和条件无溶剂条件下，将化合物V和化合物IV进行上三甲基硅基保护基的 反应，即可。其中，化合物IV和化合物V的摩尔比较佳的为2 5 : 1，更佳的为2. 2 3 : 1 ;所述的反应的温度较佳的为50 12(TC，更佳的为80 100°C ;所述的反应的时间 较佳的以检测反应完全为止，一般为1 24小时。 本发明还涉及一种如式I所示的地西他滨的中间体化合物(保护的地西他滨)的 制备方法，其包含下列步骤 (1)将化合物V和化合物IV进行上三甲基硅基保护基的反应；
(2)将步骤(1)所得的物质和化合物II进行亲核取代反应，即可；
OPG
V III I 其中，TMS为三甲基硅基，PG为常规的羟基保护基，即《有机合成中的保护基》书 中所列的羟基保护基，如苯甲酰基、乙酰基或硅醚保护基等，X为亲核取代反应中常规的离 去基团，如卤素原子、磺酰氧基或酰氧基，所述的磺酰氧基优选甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧 基；所述的酰氧基优选苯甲酰氧基或乙酰氧基；所述的卤素原子优选溴、氯或碘；化合物II 中的2位碳为手性碳或非手性碳。 其中，步骤(1)的反应的方法和条件均与前述化合物III的制备方法及条件相同。
较佳的，在步骤(1)的反应结束后，不进行后处理直接进行步骤(2)的反应。步骤 (2)中，所述的反应的方法和条件均可为此类亲核取代反应的常规方法和条件，本发明特别 优选下述方法和条件无溶剂条件下，将步骤(1)所得的物质和化合物II进行亲核取代反 应，即可。其中，所述的化合物V的用量较佳的为化合物II的摩尔量的3 10倍，更佳的 为4 6倍；所述的反应的温度较佳的为50 15(TC，更佳的为100 120°C ;所述的反应 的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1 24小时。 本发明的制备方法中，各优选条件可在不违背本领域常识的基础上任意组合，即得各较佳实例。 除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于 1、本发明的制备方法操作容易，产物收率较高，纯度较高，易于实现工业化生产。
2、本发明的制备方法中，使用N，0-双三甲基硅基乙酰胺(化合物IV)合成保护的 氮杂胞嘧啶(化合物III)，可以不移除过量的N，O-双三甲基硅基乙酰胺，反应结束后即可 直接用于接下来的对接反应，并且反应设备大大减少，成本大大降低。 3、本发明的制备方法中，可以不加入其它溶剂来溶解保护的氮杂胞嘧啶，不仅成 本较低，且对环境友好。 4、本发明的制备方法中，反应结束后，后处理简单，产物很容易分离。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制c 实施例1
<formula>formula see original document page 6</formula> 112g(mw :112， lmol)氮杂胞嘧啶分批加入到500g (mw :203， 2. 46mol) N， 0-双三甲 基硅基乙酰胺中，慢慢加热至90度反应2小时，分批加入三乙酰基脱氧核糖65g(mw :260， 0. 25mol)和10g四氯化钛，加毕，在该温度下搅拌至反应完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取， 干燥浓縮，得产品约120g。得率76.9%。 HPLC纯度98X。
实施例2
<formula>formula see original document page 6</formula> 1. 12kg氮杂胞嘧啶(lOmol)分批加入到6. 0kg(29. 56mol)N，0-双三甲基硅基乙酰 胺中，慢慢加热至100度反应2小时，分批加入三乙酰基脱氧核糖650g和100g四氯化钛，加 毕，在该温度下搅拌至反应完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥浓縮，得产品约1. 15kg。 得率73. 7%。 HPLC纯度98X。
实施例3
<formula>formula see original document page 7</formula> 224g(2mo1)氮杂胞嘧啶分批加入到1200g(5. 91mol)N， 0-双三甲基硅基乙酰胺 中，慢慢加热至80度反应2小时，分批加入三苯甲酰基脱氧核糖100g(mw :446，0. 22mol)和 20g四氯化钛，加毕，在该温度下搅拌至反应完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥浓縮，得 产品约300g。得率68. 8%。 HPLC纯度98X。
实施例4
<formula>formula see original document page 7</formula> 224g(2mo1)氮杂胞嘧啶分批加入到1200g(5. 91mol)N， 0-双三甲基硅基乙酰胺 中，慢慢加热至100度反应2小时，分批加入三苯甲酰基脱氧核糖100g(mw :446,0. 22mol) 和20g四氯化钛，加毕，在该温度下搅拌至反应完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥浓 縮，得产品约320g。得率73. 4%。 HPLC纯度98X。
实施例5
<formula>formula see original document page 7</formula> 224g(2mo1)氮杂胞嘧啶分批加入到1200g(5. 91mol)N， O-双三甲基硅基乙酰胺 中，慢慢加热至80度反应2小时，分批加入1-对甲苯磺酰基-3， 5- 二苯甲酰基脱氧核糖 120g(mw :497， 0. 24mol)，加毕，在该温度下搅拌至反应完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干 燥浓縮，得产品约300g。得率68.8%。 HPLC纯度98X。
实施例6
<formula>formula see original document page 8</formula> 224g(2mo1)氮杂胞嘧啶分批加入到1200g(5. 91mol)N， 0-双三甲基硅基乙酰胺 中，慢慢加热至100度反应2小时，分批加入1-对甲苯磺酰基_3，5-二苯甲酰基脱氧核糖 120g(mw :497,0. 24mol)，加毕，在该温度下搅拌至反应完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干 燥浓縮，得产品约320g。得率73.4%。 HPLC纯度98X。
实施例7
<formula>formula see original document page 8</formula>
224g(2mo1)氮杂胞嘧啶分批加入到1200g(5. 91mol)N， 0-双三甲基硅基乙酰胺 中，慢慢加热至80度反应2小时，分批加入二苯甲酰基脱氧核糖100g(mw :405,0. 24mol)， 加毕，在该温度下搅拌至反应完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥浓縮，得产品约300g。 得率68. 8%。 HPLC纯度98X。
实施例8
<formula>formula see original document page 8</formula>
224g(2mo1)氮杂胞嘧啶分批加入到1200g(5. 91mol)N， 0-双三甲基硅基乙酰胺 中，慢慢加热至100度反应2小时，分批加入二苯甲酰基脱氧核糖100g(mw :405,0. 24mol)， 加毕，在该温度下搅拌至反应完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥浓縮，得产品约320g。 得率73. 4%。 HPLC纯度98X。
实施例9
<formula>formula see original document page 9</formula>
224g(2mo1)氮杂胞嘧啶分批加入到4mol N，O-双三甲基硅基乙酰胺中，慢慢加热 至5(TC反应2小时，分批加入二苯甲酰基脱氧核糖267g (mw :405， 0. 66mol)，加毕，在该温度 下搅拌至反应完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥浓縮，得产品。得率72.4%。 HPLC纯 度97%。 实施例10
<formula>formula see original document page 9</formula>
224g(2mo1)氮杂胞嘧啶分批加入到lOmol N， 0_双三甲基硅基乙酰胺中，慢慢加 热至12(TC反应2小时，分批加入l-对甲苯磺酰基-3，5-二苯甲酰基脱氧核糖120g(mw: 497，0. 24mol)，加毕，在15(TC下搅拌至反应完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥浓縮，得 产品。得率68%。 HPLC纯度97X。
权利要求
一种如式III所示的地西他滨的中间体化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤将化合物V和化合物IV进行上三甲基硅基保护基的反应，即可；其中，TMS为三甲基硅基。FSA00000035674000011.tif
2. 如权利要求l所述的制备方法，其特征在于所述的反应的方法和条件如下无溶剂 条件下，将化合物V和化合物IV进行上三甲基硅基保护基的反应，即可。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的化合物IV和化合物V的摩尔比 为2 5 : 1。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为50 12(TC;所述 的反应的时间以检测反应完全为止。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为80 IO(TC。
6. —种如式I所示的地西他滨的中间体化合物的制备方法，其特征在于包含下列步欲(1) 将化合物V和化合物IV进行上三甲基硅基保护基的反应；(2) 将步骤(1)所得的物质和化合物II进行亲核取代反应，即可<formula>formula see original document page 2</formula>其中，TMS为三甲基硅基，PG为常规的羟基保护基，X为亲核取代反应中常规的离去基 团；化合物II中的2位碳为手性碳或非手性碳；步骤(1)的反应的方法和条件与如权利要 求1 5任一项所述。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于PG为苯甲酰基、乙酰基或硅醚保护基， X为卤素原子、磺酰氧基或酰氧基。
8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于在步骤(1)的反应结束后，不进行后处理直接进行步骤(2)的反应。
9. 如权利要求6或8所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的亲核取代反应的方法和条件如下无溶剂条件下，将步骤(1)所得的物质和化合物II进行亲核取代反应，即可。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的化合物V的用量为化合物II的摩尔量的3 10倍；所述的反应的温度为50 15(TC;所述的反应的时间以检测反应完全为止。
全文摘要
本发明公开了一种如式III所示的地西他滨的中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤将化合物V和化合物IV进行上三甲基硅基保护基的反应，即可；其中，TMS为三甲基硅基。本发明还公开了保护的地西他滨的制备方法。本发明的制备方法操作容易，产物收率较高，纯度较高，成本较低，对环境友好，易于实现工业化生产。
文档编号C07H19/12GK101787046SQ20101011011
公开日2010年7月28日 申请日期2010年2月11日 优先权日2010年2月11日
发明者何晓, 杨继东, 武哨红, 沈鑫, 詹华杏 申请人:上海百灵医药科技有限公司;福建南方制药股份有限公司