专利名称：一类新型酪氨酸激酶抑制剂的制备及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型酪氨酸激酶抑制剂的制备方法和在制备治疗肿瘤药物中的用途。据卫生部公布的2006年我国城乡居民主要死亡原因的数据显示，恶性肿瘤、脑血管病和心脏病为城市居民前三位的死因，农村居民前三位死因则分别为恶性肿瘤、脑血管病和呼吸系统疾病，其中恶性肿瘤的死亡率较2005年分别上升18. 6%和23. 1%。由此可见，恶性肿瘤已成为我国居民的首要死亡原因，并且呈加速发展趋势。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTKs)与肿瘤的发生和发展密切相关，酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途径激活，从而导致细胞分化、增殖、迁移、抑制细胞凋亡，最终导致肿瘤的形成和转移[Top Med Chem, 2007(1) :83-132.]。因此，酪氨酸激酶抑制剂已成为发展最迅速的一类抗肿瘤药物，至2008年底已有拉帕替尼 (Iapatinib)、舒尼替尼(sunitimib)等数个小分子酪氨酸激酶抑制剂先后上市[Nature， 2006,441,457-462]。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类药物选择性好，疗效高、毒副作用小，已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。但是这些上市药物都存在一些缺点，如早期上市的药物抗肿瘤活性需要进一步提高，伊马替尼使用后出现耐药性问题。苹果酸舒尼替尼存在一些难以克服的副作用，如左心室功能紊乱、出血、血压升高、腹泻、恶心、口腔炎、消化不良、呕吐、皮症、味觉异常、手足综合症等[Clin. Cancer Res.，2003，9 (1)，327-337.]。拉帕替尼水溶性较差，口服生物利用度较低。因此，本领域迫切需要开发出结构新颖，活性强，毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及其应用。在本发明的第一方面，提供了如通式(I)表示的化合物及其各种光学异构体，各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有式(I)所示化合物及其上述衍生物作为主要活性成分的药物组合物。
权利要求
1.一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自下组3_氯-4-(3-氟苄氧基)苯基，3-氯-4-氟苯基，4-溴-2-氟苯基，4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3_氯苯基， 4-((吡啶-3-基)甲氧基)-3-氯苯基，1-(吡啶-2-基甲基)-IH-吲唑-5-基，2- (3-氟苄基)-IH-吲唑-5-基，1-(吡啶-2-基甲基)-2H-吲唑-5-基，2- (3-氟苄基)-2H- 口引唑-5-基，4-甲基-3-磺酰氨基苯基，(R)-I-苯基乙基，5-氯苯并[d][l，3]双氧杂戊基-4-基，2，4-二氯-5-甲氧基苯基，4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-3-甲基苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特 征在于，X为O或者NH；和/或R2选自下组1-环己基哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-环戊基哌啶-4-基，1-异丁基哌啶-4-基，1-(戊基-3-基)哌啶-4-基，1-特戊基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基， 1-环丁基哌啶-4-基，1-苄基哌啶-4-基，1-(4_甲氧基苄基)哌啶-4-基，1-((吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-基，1_((呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基，1_((噻吩-2-基) 甲基)哌啶-4-基，1-(4_叔丁基苄基)哌啶-4-基，1-叔丁基哌啶-4-基，1-环丙基哌啶-4-基，1-(4-( 二甲基胺基)丁-2-烯-1-羰基)哌啶-4-基，1-( (2-( 二甲基胺基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-4-基，1_(戊烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基，1-异丙基氮杂环丁烷-3-基，1-环戊基氮杂环丁烷-3-基，1-环丁基氮杂环丁烷-3-基，1-(环丁氧-3-基)氮杂环丁烷-3-基，1-甲基氮杂环丁烷-3-基，1_(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基，1-(2-(甲基砜基)乙基)氮杂环丁烷-3-基，1-苄基氮杂环丁烷-3-基，1-(4-叔丁基苄基)氮杂环丁烷-3-基，1-(吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基，1-(呋喃-2-基)氮杂环丁烷-3-基，1-(噻吩-2-基)氮杂环丁烷-3-基，1-(5_甲基呋喃-2-基)氮杂环丁烷-3-基，1-环丙基氮杂环丁烷-3-基，1-叔丁基氮杂环丁烷-3-基，2-(2-(甲磺基)乙基胺基)乙基， 2_(吡咯-1-基)乙基，2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，2-(4_甲胺基甲酰基哌嗪-1-基)乙基，2-(4_氨基甲酰基哌嗪-1-基)乙基，2-(N，N-二乙基胺基)乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(4-(N，N-二甲胺基)甲酰基哌嗪-1-基)乙基，2-(4-(吗啉基)甲酰基哌嗪-1-基)乙基，2-(4-(卩比咯烷-1基)甲酰基哌嗪-1-基)乙基，2-羟基乙基，(R)-1-苄基吡咯烷-3-基，⑶-1-苄基吡咯烷-3-基， (R)-I-乙基吡咯烷-3-基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或盐酸盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是表1中的化合物1至84。
6.一种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求 1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。
7.—种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备酪氨酸激酶抑制剂。
8.—种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备抑制酪氨酸激酶活性的药物或用于制备治疗、预防以及缓解与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病选自肿瘤。
10.一种体外非治疗性的抑制肿瘤细胞生长的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤将所述的肿瘤细胞与权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可 接受的盐、水合物或溶剂合物的接触，从而抑制肿瘤细胞的生长。
全文摘要
本发明涉及一类新型酪氨酸激酶抑制剂的制备及用途。具体地，本发明涉及一类式I所示的新型酪氨酸激酶抑制剂，其中各取代基的定义如说明书中所述。本发明还涉及所述酪氨酸激酶抑制剂的其制备方法及其在制备治疗肿瘤药物中的用途。
文档编号C07D403/14GK102153544SQ20101010999
公开日2011年8月17日 申请日期2010年2月12日 优先权日2010年2月12日
发明者樊后兴, 郭川胜, 陈义朗, 陈绍俊, 韦举志 申请人:上海阳帆医药科技有限公司