专利名称：一种注射用阿扎胞苷及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
阿扎胞苷(Azacitidine)为DNA甲基转移酶抑制剂，可引起DNA低甲基化，并具有直接细胞毒作用，由美国Pharmion制药公司研制开发。2004年5月美国FDA批准该药物 Vidaza上市，用于对骨髓增生异常综合征的所有亚型的治疗。由于该药物活性成分阿扎胞苷在水中迅速水解，使得冻干制剂有关物质很难控制，储存期间产品稳定性差，因而对于临床用药安全和有效性造成了潜在的影响。
5-氮杂胞嘧啶核苷结构式如下:
阿扎胞苷(化合物I)是一种胞嘧啶核苷类似物，在水中极易水解，主要产生两个水解产物，是注射用阿扎胞苷的主要杂质。如下反应所示，阿扎胞苷的含氮杂环首先开环得到化合物2，这一步反应为可逆反应，两者可以相互转化保持平衡。化合物2进一步水解得到化合物3,这一步反应为不可逆反应。
化合物I化合物2化合物3 发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的注射用阿扎胞苷制剂及其制备方法，主要通过控制阿扎胞苷水溶液的PH值，抑制阿扎胞苷在水中迅速水解，减少水解产物的生成，从而大大降低了冻干产品的有关物质，提高产品质量。
实验过程中 ，首先研究了阿扎胞苷在不同pH值下的甘露醇水溶液中的稳定性情况，具体实验条件为:采用盐酸或氢氧化钠调节甘露醇水溶液的pH值分别为5,6,6.5,7,7.5和8，控制溶液温度在-1 -3°C范围内，每份甘露醇水溶液中加入等量的阿扎胞苷原料药溶解，分别于0，30，60和90min取样，采用HPLC法测定有关物质情况(水解产物，即化合物2 )，筛选适宜的pH值范围。
有关物质检测方法如下:
⑴色谱条件:
色谱柱:0DS-C8(4.6 X 250mm, 5um)
进样量:IOuL
柱温:25°C
流速:1.0ml/min
检测波长:205nm
流动相:A相，2mmol/L乙酸铵；B相，甲醇
梯度:
权利要求
1.一种注射用阿扎胞苷，其特征在于配制阿扎胞苷水溶液时，调节溶液的pH值范围为6-8，优选pH值范围为7-8，最佳pH值为7. 5。
2.根据权利要求I所述的注射用阿扎胞苷，其特征在于主要成分包含阿扎胞苷和甘露醇，每支注射用阿扎胞苷含有主药阿扎胞苷lOOmg。
3.根据权利要求I所述的注射用阿扎胞苷，其制备方法包括如下步骤⑴量取80%注射用水，加入甘露醇，搅拌至完全溶解；⑵加入活性炭，80°C水浴保温20分钟，过滤除碳；⑶用注射用水补足全量，降温至-I _3°C，调节pH值6-8 ；⑷加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，严格控制温度在-I _3°C ；(5)分装，25ml/瓶;(6)按预设温度冻干；⑴真空压塞、压盖、包装。
4.根据权利要求3所述的注射用阿扎胞苷，其特征在于，所述的活性炭用量为 O. 1%-0. 5%。
5.根据权利要求3所述的注射用阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述的制备温度为-I -3。。。
6.根据权利要求1-5所述的任一注射用阿扎胞苷，其特征在于用于制备治疗部分FAB 分型骨髓增生异常综合征亚型患者药物中的用途。
全文摘要
一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，主要成分包含主药阿扎胞苷和甘露醇，本发明主要通过控制阿扎胞苷水溶液的pH值，有效抑制阿扎胞苷水解，降低冻干后产品的有关物质，提高了阿扎胞苷冻干制剂的产品质量。
文档编号A61K47/10GK103251564SQ20131008562
公开日2013年8月21日 申请日期2013年3月18日 优先权日2013年3月18日
发明者王晓梅, 王晓丹 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司