专利名称：17-β-取代的-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮衍生物的制作方法
专利说明 本发明涉及新的17β-取代的-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物。这些化合物因抑制睾酮5α-还原酶，是雄性激素作用的抑制剂。
在一些雄性激素应答的组织中，睾酮的作用主要是由其5α-还原代谢物二氢睾酮(DHF)来表现(Bruchowsky N.，Wilson J.D.;J.Biol Chem.243，5953，1968)。5α-还原酶催化睾酮转变成二氢睾酮，若5α-还原酶被抑制，二氢睾酮的生成减少，其特异的雄性激素作用减弱或被阻断。
5α-还原酶抑制剂的医疗用途可以是治疗雄激素过多症，即某些前列腺疾病，如良性前列腺增生和前列腺癌，以及某些皮肤-毛发症候，如痤疮，皮脂溢，妇女多毛症和男性斑秃(Siiteri P.K.，Wilson J.D.，J.Clin.Invest.49，1737，1970;Price V.H.，Arch.Dermatol.111，1496，1975;Sandberg A.A.Vrology 17，34，1981)。也可利用5α-还原sgtu抑制剂治疗乳腺瘤，因为这种肿瘤在雄激素存在下会恶化。雄-4-烯-3-酮-17β-羧酸及其甲酯(Voigt和Hsia，Endocrinology，92，1216，(1973);加拿大专利No.970692)是属于5α-还原酶抑制剂的首批甾族化合物。
在扩环中有3-酮-4，5-二烯体系的两个5，10-断甾族化合物已证明是大鼠副睾5α-还原酶的选择性抑制剂(Robaire等J.Steroid Biochem.8，307-310(1977))。
(20R)-4-偶氮-21-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮及其类似物报导是睾酮5α-还原酶的活化抑制剂(Blohm等.，Biochem.Biophys.Res.Comm.95，273-80(1980);美国专利4317817)。
另一系列的指向酶5α-还原酶的不可逆抑制剂是将6-次甲基插入到底物3-酮-△4-孕酮及雄激素分子中制备的(Petrow等，Steroids 39，352-53(1981);美国专利4396615)。
最近报导了3-羧基甾族化合物的不饱和衍生物作为5α-还原酶的非竞争性抑制剂对抗睾酮的作用(Bioorg.Chem.17，372-376(1989);欧洲专利No.0289.327)。
4-氮杂甾族化合物是迄今研究最多的甾族5α-还原酶抑制剂。该领域中已知的化合物在许多刊物及专利中作了报导。尤其是17β-酰胺及其代谢物叙述于J.Med.Chem.，27，1690-1701(1984);J.Med.Chem.，29，2298-2315(1986);欧洲专利No.0004949;美国专利No.4377584;欧洲专利No.0155096;美国专利4845104;欧洲专利0462662，0484096 A2;美国专利4859681;国际专利91/12261。
本发明提供如下式(Ⅰ)的化合物及其药用盐
式中 R是氢原子或C1-C4-烷基，烷基未被取代或被一个或多个氟原子取代; A是一单键或C1-C6直链或支链亚烷基; R1是氢原子或未被取代或被一个或多个氟原子取代的C1～C6-烷基; R2是 a)未被取代的C1-C6烷基或被一个或多个选自如下基团取代的C1-C6烷基氟、C1-C4烷氧羰基、氨甲酰基、羧基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、二-C1-C4-烷胺基，巯基和C1-C4烷硫代基，或 b)一个C5-C7环烷基或C6-C10-环烷基烷基，它们未被取代或被一个或多个氟原子取代;或 c)芳基或C7-C10-芳基烷基，它未被取代或芳环上被一个或多个如下基团取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，羟基和三氟甲基，或 d)C6-C10-杂环烷基，杂环中含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，它未被取代或环上被一个或多个氟原子取代; R3是氢，C1-C4-烷基或芳基或C7-C10芳烷基，它未被取代或环上被一个或多个如下基团取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，羟基或三氟甲基; Z是 a′)未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基; b′)-OR5基团，式中R5是C1-C6-烷基; c′)
基团，式中R6和R7各自独立为氢、C1-C6-烷基、C5-C7环烷基或苯基或R6和R7共同与氮原子形成五元或六元饱和杂单环，杂环任选含有至少一个另外的选自氧和氮的杂原子; 符号
代表一单键或双键， 倘若Z是OR5基，R2不是一个未被取代的C1-C6-烷基。
本说明书中分子式中的虚线(
)表示α-构型的取代基，即在环平面的下边;楔形线(
)表示β-构型的取代基，即在环平面的上边;侧链上手性中心的构型未作指定;在本发明包括单个“R”和“S”差向异构体以及“R，S”的混合物。
本发明包括含有可成盐基团的式(Ⅰ)化合物的药用盐。
化学文献中已知α-氟代酮与水形成稳定的偕二醇;所以它们有时是以水合物与酮的混合物形式被获得，二者之比例取决于立体因素和电子因素(Hudlicky H.，Chemistry of Organic fluorine Compounds，第二版，Ellis Horwood Ltd.)。
本说明书中α-氟代酮包括这两种形成即可以纯酮的形式或以纯水合物(偕二醇)形式存在，或是酮和水合物的混合物。本发明也包括式(Ⅰ)的所有可能的异构体及其混合物。
式(Ⅰ)化合物的代谢物及代谢前体也是本发明的内容。
本说明书中烷基和芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基中的脂烷基部分可以是直链或支链的。
C1-C4烷基例如可以是甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。该C1-C4-烷基可以未被取代或被一个或多个、优选被一、二或三个氟原子取代，尤其是二氟甲基、氟甲基、三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
C1-C6直链或支链亚烷基可以例如是直链或支链的C1-C4亚烷基，特别是
-CH2-CH2-、-CH2-或-CH2-CH2-。
C1-C6-烷基可以例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基。C1-C6-烷基以未被取代或被一个或多个、优选为1、2、3、4、5或6个氟原子取代，尤其是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、1-三氟甲基乙基、2-三氟甲基丙-1-基、五氟乙基、2-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基或4，4，5，5，5-五氟戊基。
C1-C4-烷基羰基可以例如是甲氧一、乙氧一、丙氧一或丁氧-羰基，优选为甲氧羰基。
C1-C4-烷氧基可以是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，优选为甲氧基。
＝-(C1-C4-烷基)胺基可以例如是二甲胺基。C1-C4-烷硫代基可以例如是甲硫代、乙硫代、丙硫代或丁硫代基，优选为甲硫代或乙硫代基。
其中一个或多个氢原子可被一个或多个除氟以外的取代基取代的C1-C6烷基例如可以是CH2SH、CH2SCH2CH3、CH2CH2SCH3、CH2OH、CH2OCH3、CH(OH)CH3、CH(OCH3)CH3、CH2CONH2、CH2CH2CONH2、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CH2CH2CH2NH2、
CH2CH2NH2或
。
C5-C7-环烷基可以例如是环戊基、环己基或环庚基。
C6-C10环烷基烷基可以例如是(C5-C7-环烷基)-烷基。优选为(C5-C7-环烷基)-甲基或(C5-C7-环烷基)乙基，尤其是环己基甲基、环己基乙基、环戊基甲基，它们是未被取代或被一个或多个、优选为一个氟原子取代，特别是1-氟-1-环己基甲基。
芳基可以例如是苯基，苯环未被取代或被一个或多个、优选被一个氯、溴、氟、C1-C4-烷基(优选为甲基)、C1-C4-烷氧基(优选为甲氧基)、羟基或三氟甲基取代，特别是4-甲基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基。
C7-C10芳烷基可以例如是苯基-(C1-C4)-烷基，优选为苄基，它们是未被取代或苯环上被一个或多个、优选为一个或二个氯、溴、氟、C1-C4-烷氧基(优选为甲氧基)、羟基或三氟甲基取代，特别是4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-羟基-3-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-三氟甲基苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-氟-4-氢基苄基。
C6-C10杂环烷基可以例如是杂环-(C1-C4)-烷基，例如杂环甲基，优选为咪唑甲基或吲哚甲基，它们是未被取代或杂环上被一个或多个、优选为一个氟原子取代，特别是(4-咪唑基)-甲基、(3-吲哚基)-甲基、(5-氟代吲哚基)-甲基、(6-氟代吲哚基)-甲基或(3-咪唑基)-甲基。
上式(Ⅰ)中R优选为氢、甲基、乙基、氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
A优选为单键或
。
R1优选为氢或甲基。
R2优选为最常见的天然的或非天然的氨基酸侧链，它未被取代或被一个或多个氟原子取代。
当R2是未被取代的C1-C6-烷基时，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或异己基。
当R2是取代的C1-C6-烷基时，优选为-CH2F、-CHF2、-CF3、CF3-CH2-、CF3-CH2-CH2-、CF3-CH2-CH2-CH2-、
、CF3-CF2-CH2-CH2-CH2-、CH3O-CH2-或CH3-S-CH2-CH-。
当R2是C5-R7-环烷基时，优选为环己基。
当R2是C6-C10环烷基烷基时，优选为环己基甲基。
当R2是芳基时，优选为苯基或苄基。
当R2是芳烷基时，优选为苄基。
当R2是杂环烷基时，优选为(3-咪唑基)-甲基或(3-吲哚基)-甲基。
R3优选为氢、甲基、乙基、苯基或苄基。
当Z是上述a′)项定义的C1-C6-烷基时，优选为甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、正丙基、正丁基或仲丁基。当Z是上述b′)项定义的OR5基时，R5优选为甲基、乙基或叔丁基。当Z是上述c′)项定义的
基时，优选为-NH2-、-NHCH3、-NHC2H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-NHCH2C(CH3)3、-N(C2H2)2、-N〔CH(CH3)2〕2、
、-NH-ph、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。
本发明化合物的药用盐包括与无机酸的酸加合盐，例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、过氯酸和磷酸;或有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸和水扬酸;或与药用碱形成盐，既可与无机碱成盐，例如与碱金属如钠或钾、或与碱土金属如钙或镁，或锌或铝的氢氧化物，也可与有机碱成盐，如脂肪胺，例如甲胺、二乙胺、三甲胺、乙胺和杂环胺如哌啶。
优选的式(Ⅰ)化合物中 R是氢或甲基; A是单键; R1是氢; R2是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、1-三氟甲乙-1-基、2-三氟甲基丙-1-基、2-甲基-硫代乙-1-基、甲氧甲基、苯基或苄基; R3是氢或甲基; Z是甲基、正丁基、三氟甲基、五氟乙基;或是OR5基，R5是甲基、乙基或叔丁基;或是
基，其中R6和R7各自独立为氢、乙基、异丙基或新戊基;符号……代表一单键或双键，倘若Z是如上定义的OR5基，则R2是三氟甲基、1-三氟甲基乙-2-基、2-三氟甲基丙-1-基、2-甲硫代乙基、甲氧甲基、苯基或苄基。
本发明中优选的具体化合物实例是 1)N-(1-新戊基氨甲酰乙-1-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-117α-羧酰胺; 2)N-(1-新戊基氨甲酰基乙-1-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 3)N-〔3-氧代丁-2-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17α-羧酰胺; 4)N-〔3-氧代庚-2-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 5)N-〔1，1，1-三氟-2-氧代丁-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 6)N-〔4-甲基-2-氧代戊-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 7)N-〔1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 8)N-〔5-甲基-2-氧代己-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 9)N-〔4-甲基-2-氧代己-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 10)N-〔4，4-二甲基-2-氧代戊-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 11)N-〔1，1，1-三氟-3-氧代丁-2-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 12)N-〔2，2，2-三氟-1-甲氧羰基乙-1-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 13)N-〔5，5，5-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 14)N-〔3，3，3-三氟-2-甲基-1-甲氧羰基丙-1-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 15)N-〔6，6，6-三氟-5-甲基-2-氧代己-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 16)N-〔4，4，4-三氟-3-甲基-1-甲氧羰基丁-1-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 17)N-〔5-甲硫代-2-氧代戊-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1--17β-羧酰胺; 18)N-〔3-甲硫代-1-甲氧羰基丙-1-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 19)N-〔4-甲氧基-2-氧代丁-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯17β-羧酰胺; 20)N-〔2-甲氧基-1-甲氧羰基乙-1-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 21)N-〔3-氧代丁-2-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 22)N-〔1，1，1-三氟-3-甲基-2-氧代丁-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 23)N-〔3-甲基-2-氧代丁-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺 24)N-〔1，1，1-三氟-2-氧代-4-苯基丁-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 25)N-〔1，1，1-三氟-2-氧代-3-苯基丙基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 26)N-〔1，1，1-三氟-3-甲基-2-氧代-3-苯基丙基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺; 27)N-〔1，1，1，2，2-五氟-3-氧代戊-4-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
下表列出了按其号数排列的化合物，取代基按式(Ⅰ)定义。
式(Ⅰ)化合物可用如下方法制取 (1)氧化式(Ⅱ)化合物
k中R、R1、R2、R3、A和符号
的定义同上，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基，得到式(Ⅰ)化合物，式中R、R1、R2、R3、A和符号
的定义同上，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6烷基;或 (2)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应，
(Ⅲ)
式中R、R1、R2、R3、A和符号
及R6和R7的定义同上，Y是OH或是具有羧基功能的活化基，这样得到式(Ⅰ)化合物，其中R、R1、R2、R3、A和符号
以及Z是
的定义同上;或 (3)上面定义的式(Ⅲ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应， R6-M(Ⅴ) 式中R8是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基，M是金属原子或金属-卤素基，得到式(Ⅰ)化合物，其中R、R1、R2、R3、A和符号
的定义同上，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基;或 (4)式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应
式中R、A、
、R1、R2、R3和Z的定义同上，Y是OH或具有羧基功能的活化基团，得到式(Ⅰ)化合物，其中的R、R1、R2、R3、A、Z和符号
的定义同上;如若需要， (5)将式(Ⅰ)化合物脱氢，式中R、R1、R2、R3、A和Z的定义同上，符号
是一单键，这样得到相应的式(Ⅰ)化合物，其中R、R1、R2、R3、A和Z的定义同上，符号
为双键，如若需要，可将式(Ⅰ)化合物转变成它们的药用盐，或如若需要，将式(Ⅰ)异构体的混合物分离成异构体单体。
按照方法(1)对式(Ⅱ)化合物氧化时，可以按Swern方法进行，该法叙述于Synthesis1985，165之中。
特别地，进行氧化反应时，可将化合物溶解在例如溶剂二氯甲烷中，用二甲基亚砜和草酰氯处理，温度范围大约从-78℃到室温，反应时间约为15分钟到2小时。
当式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物的Y是一个活化基团时，它可以是羧基的任何一种适宜形成酰胺或肽链的活化基，例如可以是如下的一种基团
按照方法(2)将式(Ⅲ)与式(Ⅳ)化合物进行反应时，可在惰性溶剂例如CH2Cl2、THF、AcOEt、DMF、苯或甲苯中、温度范围是大约0℃～100℃之间、根据需要于有机碱例如吡啶，对-二甲胺基吡啶或三乙胺的存在下反应，反应时间大约是1～24小时。
式(Ⅴ)化合物中M是金属原子时，优选为Li，若是金属-卤素基时，优选为MgCl、MgBr或MgI。
按照方法(3)进行的式(Ⅲ)化合物与式(Ⅴ)化合物之间的反应时，可以在无水溶剂例如THF、Et2O、二恶烷或苯中、在氩或氮气氛中进行，温度范围大约-100℃到溶剂的回流温度。反应时间大约由半小时到24小时。
按照方法(4)进行式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)化合物之间的反应时，可在惰性溶剂例如CH2Cl2，THF，AcOEt，DMF或苯中进行，温度范围是大约0℃到100℃、任选于一种有机碱例如吡啶、对-二甲胺基吡啶或三乙胺的存在下反应，时间大约1小时到5天。
或(Ⅶ)化合物常常用作N-盐衍生物，优选为盐酸盐、氢溴酸盐或三氟乙酸盐，游离氨基是在有机碱的存在下就地生成，有机碱例如是吡啶或三-C1-C6-烷胺，优选为三乙胺。
按照方法(5)对式(Ⅰ)化合物进行脱氢时，可用脱氢剂例如苯硒酸酐或DDQ，在无水溶剂中例如氯苯、二恶烷、二甲苯、甲苯或苯，任选于双-(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)的存在下(尤其是用DDQ时)进行，反应温度由室温到溶剂的回流温度，反应时间大约2小时到24小时，最好在惰性氮气氛下进行。
用标准方法可将式(Ⅰ)异构体的混合物分离成单体。
本发明也提供了式(Ⅱ)化合物及其药用盐，其中R、R1、R2、R3、A和符号
的含义与式(Ⅰ)的化合物相同，Z是未取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基，其前提是至少R、R1、R2、R3和Z中的一个基团含有至少一个氟原子。
本发明式(Ⅱ)的优选化合物类型是 R是氢或甲基; A是一单键; R1是氢; R2是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、1-三氟甲基乙-1-基、2-三氟甲基丙-1-基、2-甲硫代-乙-1-基、甲氧基甲基、苯基或苄基; R3是氢或甲基; Z是甲基、正丁基、三氟甲基或五氟乙基，符号
是若R2及Z中至少一个基团含有至少一个氟原子时为一单键或双键。
式(Ⅱ)化合物可用下面的方法制取 (a)式(Ⅵ)化合物与式(Ⅷ)化合物反应，
式(Ⅵ)中R、A、Y、符号
以及(Ⅷ)中的R1、R2和R3的意义同前所述，Z是未取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基，得到式(Ⅱ)化合物，其中A、R、R1、R2、R3和符号
的含义同前，Z是未取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6烷基;或 (b)式(Ⅸ)化合物与式(Ⅹ)的一种胺反应，
式中R1、R2、R3、A和R的定义同前，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基，这样得到了式(Ⅺ)化合物
式中A、R、R1、R2和R3的定义同前，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基;将式(Ⅺ)化合物氢化，得到式(Ⅱ)化合物，其中R、R1、R2、R3的定义同前，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基，符号
是单键。
按照方法(a)进行的式(Ⅵ)化合物与式(Ⅷ)化合物的反应可以是在例如一种溶剂中例如二甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中、温度范围大约是0℃～100℃、任选地在一种有机碱、例如C1-C6-三烷基胺、优选为三乙胺的存在下进行，反应时间为2小时到5天。
式(Ⅷ)化合物常常以盐的衍生物形式使用，优选为盐酸盐，加入有机碱例如C1-C6-三烷基胺，优选用三乙胺后，使氨基就地游离出来。
按照方法(b)进行的式(Ⅸ)化合物与式(Ⅹ)化合物的反应，可以在无水有机溶剂中、温度为大约60℃到溶剂的回流温度下进行。反应时间以大约30分钟到4小时为宜。
优选的溶剂是乙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、二噁烷、乙酸乙酯或它们的任意混合物。
按照方法(b)使式(Ⅺ)化合物进行氢化时，可在有机溶剂中、氢气压力为大约1～10大气压、在氢化催化剂存在下进行。有代表性的反应温度是室温到大约100℃，有代表性的还原时间是大约30份钟到5小时。
优选的溶剂是乙醇、乙酸或其混合物，氢化催化剂是氧化铂(亚当士催化剂)、5%或10%钯炭或氢氧化钯。
式(Ⅸ)化合物可从氧化式(Ⅻ)化合物而获得
式中R1、R2、R3和A的定义同前，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基。
式(Ⅻ)化合物的氧化可以在例如氧化剂的存在下如偏高碘酸钠和高锰酸钾、于有机溶剂中和碱例如碳酸钾水溶液的存在下进行。适宜的温度是室温到大约60℃，有代表性的反应时间是大约1～5小时。
有机溶剂优选为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二噁烷、异丙醇、叔丁醇或它们的任意混合物。
反应宜于如下进行，将氧化剂溶剂(例如偏高碘酸钠和高锰酸钾)和碱(例如碳酸钾)的水溶液加到式(Ⅻ)化合物在有机溶剂中的溶液中，或者同时把偏高碘酸钠水溶液与高锰酸钾水溶液加到式(Ⅻ)化合物于有机溶剂中的溶液和碳酸钾的水溶液中。
另一种氧化式(Ⅻ)化合物的方法是在有机溶剂中用臭氧进行。通常是使反应继续进行到使所有的原料反应完，反应温度为大约-78℃到室温，然后加入氧化剂到反应混合物中以破坏生成的臭氧化物。溶剂优选用二氟甲烷、乙酸乙酯、甲醇或它们的任意混合物。氧化剂优选用过氧化氢。
当用臭氧氧化式(Ⅻ)化合物时，可以将式(Ⅸ)化合物与式(Ⅹ)的一种胺进行前已述及的反应，直接用过量的式(Ⅹ)的胺处理含有反应混合物的臭氧化物，从而直接可得到式(Ⅺ)化合物。
式(Ⅲ)化合物中Y中羧基的活化基团时，可以用式(Ⅲ)中Y为OH基的化合物、用适当的试剂按照合成酰胺和肽键的方法来制备。例如，式(Ⅲ)中Y是
的化合物的制备，可将式(Ⅲ)中Y为OH的化合物与2，2-二硫代-二吡啶在三苯膦存在下和溶剂例如是甲苯或二甲烷中进行反应，温度为0℃～℃，反应时间为半小时到8小时。
式(Ⅲ)中Y为OH的化合物可以用水解式(ⅩⅢ)化合物来得到
式中R、R1、R2、R3、A和符号
的定义同前，R8是在适当条件下容易水解的羧基的保护基团，例如甲基、乙基、叔丁基、苄基或2，2，2-三卤代乙基。
当R8是叔丁基时，反应可在例如溶剂如乙酸乙酯、在强酸例如气态氯化氢、三氟乙酸存在下进行，温度为大约0℃～40℃，反应时间大约为半小时到24小时。
可将式(Ⅵ)化合物中Y优选为羧基活化基的化合物与式(ⅩⅣ)化合物反应，可获得式(ⅩⅢ)化合物
式中R1、R2、R3和R8的含义同前。
反应可在溶剂中进行，例如二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、二噁烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈，时间是大约半小时到72小时，温度为大约0℃到溶剂的回流温度(参见例如Tetrahedron Lett.22，1901-1904(1970))。
式(Ⅵ)化合物是已知化合物(J.M.C.29(Ⅱ)2298-2315(1986))。
式(ⅩⅤ)化合物脱保护作用后得到式(Ⅶ)化合物
式中R1、R2、R3和Z的定义同前，W是通常用于α-氨基酸和肽合成的氨基保护基，例如N-苄氧羰基(CbZ)、N-叔丁氧羰基(BOC)、2，2，2-三氯乙氧羰基(TClOC)、2，2，2-三溴乙氧羰基(Tbcoc)、三氟乙基(Tfac)。
脱保护基的反应条件取决于所用的氨基保护基。
例如当W是BOC基时，反应可在溶剂例如三氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中、在强酸例如盐酸或三氟乙酸的存在下进行，任选地加入叔丁基阳离子捕获剂，例如硫代茴香醚，反应温度大约为0℃～40℃，反应时间为半小时到24小时。
式(ⅩⅤ)中R1、R2、R3和W的定义同前、Z为
基(R6和R7的定义同前)的化合物可由式(ⅩⅥ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应而得到
式中R1、R2、R3、W和Y的定义同前。
例如，当Y是
时，反应可于溶剂中进行，例如二氯甲烷、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中，反应时间大约为半小时到24小时，温度为大约0℃到溶剂回流温度。
式(ⅩⅤ)中R1、R2、R3和W的定义同前、Z是C1-C6烷基的化合物是已知的;例如按照于J.O.C.48，2260-2266(1983)或Dakin-West反应(J.Biol.Chem.78，91，1928)所述的方法，由α-氨基酸作起始原料制备。
式(ⅩⅤ)中R1、R2、R3和W的定义同前、Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基的化合物是已知的，或可用已知的方法制备，例如Z是CF3的化合物报导于Tetra.Lett.27(2)，135-138(1986)，和Tetr.Lett.27(14)，1579-1582(1986)中。
式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(Ⅻ)、(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)(其中Z是如前定义的OR5)和式(ⅩⅥ)的化合物有售或可用文献所述方法制备。
本发明的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物可特异地抑制睾酮5α-还原酶，因而是强效抗雄激素剂。
例如，本发明化合物对5α-还原酶的抑制作用按以下报告的方法在离体和在体试验中测定。
对5α-还原抑制作用的离体试验 5α-还原酶抑制作用的评价是采用增生的人前列腺匀浆的颗粒部分作酶源的。颗粒部分是将前列腺匀浆在140，000xg离心制备的。得到的颗粒洗涤数次后，悬浮于缓冲液中，于-80℃下按大约10mg蛋白质/ml的原液贮存。
测定5α-还原酶的最终体积为0.5ml，一等分酶制剂试一样中含40mM TRIS-HCL PH5.5缓冲溶液、1mM二硫苏糖醇、5mM NADPH、1μM〔14C〕-睾酮和不同浓度的抑制剂。于37℃温孵30分钟后，加入2ml冷乙醚中止反应，分出有机溶剂，于氮气下蒸发后，再于乙酸乙酯中重新悬浮。萃取液中的睾酮代谢物于硅胶F254 TLC板(Merck)上分离，溶剂展开系统为氯仿∶丙酮∶正己烷(2∶1∶2)。板上的放射活性扫描，并对TLC分析仪(Berthold)打印的定量图加以分析。通过5α-还原的代谢产物(5α-二氢睾酮、3α-和3β-雄烷二醇)区段的14C-放射活性与睾酮和5α-还原的代谢产物区段的总放射活性之比，来计算睾酮的5α-还原部分。将百分抑制率与抑制剂浓度的对数作图来确定受试化合物的IC50，即降低控制5α-还原酶活性50%时所需的受试化合物的浓度。
对5α-还原酶抑制作用的在体试验 用大鼠进行抗雄激素作用的标准测定方法。青春期前的22日龄的雄性大鼠用乙醚麻醉后切开阴囊去势。睾丸切除术后7天，雄激素的代替物是给皮下植入1cm长的充满25%睾酮和75%胆固醇混合物的SilasticR管(DOW-Corning，型号No.602-265)。然后大鼠口服受试化合物(7只动物/组)，每日一次，连续7天。最后给药后的24小时后处死大鼠，腹侧的前列腺取出后称重。对照组动物(睾酮对照)服用赋形剂(0.5ml/Kg的0.5%Meth甲基纤维素/0.4%吐温80)。一组去势大鼠不植入睾酮(去势对照)。对睾酮诱发的前列腺肥大效果的抑制作用的平均百分率按如下式计算 %抑制作用＝100×(WTC-W1)/(WTC-WCC) 式中WTC、WCC和W1分别是睾酮对照组、去势对照组和抑制剂治疗组的前列腺平均重量。
作为实例，在下表中列出本发明的某些有代表性化合物所得的结果，编号如前面所列 表Ⅰ.5α-还原酶的离体和在体抑制作用
由该表所报导的结果表明这些新化合物离体和在体试验都明显是非常强效的5α-还原酶抑制剂。
从上述活性可知本发明化合物由于有5α-还原酶的抑制作用，用于雄激素作用降低的情况是有治疗价值的，例如前列腺的良性增生，前列腺癌和乳腺癌，某些皮肤-毛发症候，例如痤疮，皮脂溢，妇女多毛症，男性斑秃。哺乳类如人或动物可以通过服用有效药物剂量的如前所述的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其药用盐的方法加以治疗。
本发明化合物的毒性是完全可忽略的，因而治疗上是安全的，本发明化合物可以多种剂型给药，例如口服用片剂、胶囊剂、糖衣片或薄膜包衣片，液体溶液或悬浮液;直肠用药的栓剂;胃肠外用药如肌肉注射或静脉注射或灌注;或局部用药，例如用霜剂。
用药剂量取决于患者的年龄、体重和病情以及用药途径;例如成年人口服剂量可以是每个剂量大约为1～200mg，每日1～3次。
如已述及，本发明包括的药用组合物含有本发明的化合物和药用辅形剂(可为载体或稀释剂)。
含有本发明化合物的药用组合物通常用常规的方法制造，并以适宜的药用形式服用。
例如，固体口服剂型除含有效化合物外还可含有稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉;润滑剂，如氧化硅，滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙、和(或)聚乙二醇;结合剂，如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂，如淀粉、藻酸、藻酸盐或乙醇酸淀粉钠;泡腾混合物;着色剂;增甜剂，湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨酸酯、硫酸月桂醇酯;以及用于药物制剂中一般无毒和药理常上非活性物质。这些药物制剂可用已知的方法制造，例如用混合、制颗粒、打片、包糖衣或薄膜包衣等过程。
口服用的液态分散剂可以例如有糖浆剂、乳剂和悬浮剂。
糖浆剂可含有作为载体的例如是蔗糖或蔗糖与甘油和(或)甘露醇和(或)山梨醇;特别是糖尿病患者用的糖浆可含有作为载体的不会代谢成葡萄糖的那些产品，或只代谢成非常少量的葡萄糖，例如山梨醇。
悬浮剂和乳剂可含有作为载体的例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
肌肉注射用的悬浮液或溶液中除含有效化合物外，可含有药用载体，例如灭菌水、橄榄油、油酸乙酯;二醇，如丙二醇，如若需要，可加适量的盐酸利多卡因。
静脉注射或滴注的溶液可含有作为载体的例如是灭菌水或最好是灭菌的、水性的、等渗食盐溶液。
栓剂除含有效化合物外，可含有药用载体，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
局部用药处方可用常规的载体。
本发明还提供式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其药用盐用于治疗人或动物疾病的方法，特别是用非睾酮α-还原酶的抑制剂。
本发明还提供式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其药用药用于制造睾酮5α-还原酶抑制剂药物的用法。
下面的实施例进一步说明本发明。
所报导的NMR数据是在CDCl3中测定的。
本说明书中用的缩写词THF、DMF、DDQ分别代表四氢呋喃、二甲基甲酰胺和2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌。下面实施例中化合物的命名按如下骨架加以编号
实施例1 (22R，S)-N-(1-新戊基胺甲酰乙-1-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺 〔(Ⅰ)，
＝双键、A＝键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、Z＝NH-CH2C(CH3)3〕 在氮气氛和室温下，将双-(三甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BST-FA)(1.056g)和2，3-二氯-5，6-二氰-11，4-苯醌(227mg)加入到搅拌的(22R，S)-N-(1-新戊基胺甲酰乙-1-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-羧酰胺(460mg)于无水二恶烷(5ml)的溶液中。室温搅拌4小时后，混合回流20小时。
将得到的深色溶液倾入到搅拌的二氯甲烷(30ml)和1%亚硫酸氢钠水溶液(5ml)的混合液中;滤除析出的氢醌，分出有机层，用2N HCl(5ml)、食盐水(5ml)洗涤后，硫酸钠干燥。
真空蒸去溶剂，剩余的深褐色油状物用硅胶闪蒸层析纯化(洗脱剂丙酮∶氯仿1∶1)，得到180mg本标题化合物(m.p.160～175℃)。
NMR(DMSO)δ0.53(s，3H，Me(18))，0.75(s，9H，tBu)，0.81(s，3H，Me(19))，1.17(d，3H，-CONH-CH(CH3)-CONH-)，2.70-3.00(m，2H，NH-CH2-tBu)，3.16(dd，1H，H(5α))，4.43(q.，1H，-CONH-CH(CH3)-CONH-)，5.72(bs，1H，CONH(4))，5.63(dd，1H，H(2))，6.62(d，1H，H(1))，7.35(d，1H，CONH(21))，7.71(t，1H，CONH). MS(m/z)457M+· 343M-·CONH CH2C(CH3)3
+(100%) 实施例2 (22R，S)-N-(1-新戊基胺甲酰乙-1-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-羧酰胺 〔(Ⅰ)，
＝单键、A＝键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、Z＝NH-CH2-C(CH3)3〕 将三乙胺(0.87ml)加到L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(1.136g)于乙酸乙酯(25ml)的悬浮液中。室温下搅拌30分钟后，加入2-吡啶基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-硫代羧酸盐(2.03g)，室温下连续搅拌60小时。
将混合物倾入水中(250ml)，用二氯甲烷萃取(3×50ml)，合并有机萃取液，用1N盐酸、食盐水、饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，硫酸钠脱水。
减压蒸除溶剂，得到的固体粗品(2.4g)经硅胶层析(洗脱剂乙酸乙酯∶二氯甲烷3∶2)，得到2.18g纯净的(22S)-N-(3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-羰基)丙氨酸叔丁酯，用乙醚结晶得1.92g，m.p.213-214℃。
这样得到的920mg叔丁酯溶于二氯甲烷(7ml)中;加入三氟乙酸(1.0ml)，溶液回流30小时。将混合物倾入到饱和碳酸氢钠溶液(25ml)中，分出有机层，水层用二氯甲烷洗涤2次，缓慢加入1N盐酸，酸化水层使pH＝1-2;沉淀出游离酸;室温放置过夜，滤集并干燥沉淀;热氯仿重结晶，得690mgN-(3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-羰基)丙氨酸(m.p.239-241℃)，差向异构体混合物22S∶22R＝85∶15。
将三苯膦(300mg)和二硫化二吡啶(326mg)加入到(22RS)-N-(3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17-羰基)丙胺酸(300mg)于无水甲苯(5ml)的悬浮液中，室温搅拌5小时。
然后加入新戊胺(0.629ml)，澄清黄色溶液于室温下再搅拌24小时。
减压蒸除溶剂，粗品直接硅胶层析，用丙酮/氯仿3∶2洗脱，得到240mg本标题化合物(m.p.140～150℃)。
NMR(DMSO)δ0.53(s，3H，Me(18))，0.75(s，3H，Me(19))，0.80(s，9H，tBu)，1.17(d，3H，-CONH-CH(CH3)-CONH-)，2.70-3.00(m，3H，NH-CH2-tBu+H(5α))，4.43(q，1H，-CONH-CH(CH3)-CONH-)，7.25(bs，1H，CONH(4))，7.35(d，1H，CONH(21))，7.71(t，1H，CONH). MS(m/z)459M+· 345M-·CONH CH2C(CH3)3
+(100%) 实施例3 (22RS)-N-(3-氧代丁-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-羧酰胺 〔(Ⅰ)，
＝单键、A＝键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、Z＝CH3〕在氩气氛下和冷却至-78℃将溴化甲基镁(6ml，于四氢呋喃/甲苯25∶75)的溶液滴加到搅拌下的(22RS)-(3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-羰基)丙氨酸2-吡啶基硫代酯(725.5mg)于无水四氢呋喃(30ml)的悬浮液中。反应混合物于-78℃搅拌30分钟，使温度升至-30℃，加入10%氯代铵溶液淬灭反应;得到的溶液用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用1N氢氧化钠、食盐水溶液洗涤后硫酸钠干燥。
减压蒸除溶剂，固体粗品经硅胶层析(洗脱液 丙酮/氯仿1∶1)，得到123mg本标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.67(s，3H，Me(18))，0.90(s，3H，Me(19))，1.35(d，3H，CONH-CH(CH3)-CO)，2.17(s，3H，COCH3)，3.04(dd，1H，H(5α))，4.62(q.，1H，CONHCH(CH3)CO)，5.34(bs，1H，CONH(4))，6.20(d，1H，CONH(21)). MS(m/z)388M+·;345M-·COCH3
+; 274M-·CONHCH(CH3)COCH3
+ 实施例4 〔22RS〕-N-(2，2，2-三氯-1-甲氧羰乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺 〔(Ⅰ)，
＝双键、A＝键、R＝H、R1＝H、R2＝CF3、R3＝H、Z＝OCH3〕 将3，3，3-三氟-DL-丙氨酸甲酯(300mg)加到3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β硫代羧酸2-吡啶基酯(410mg)于二氯甲烷(5.0ml)的溶液中，混合物加热回流24小时。蒸除溶液，粗品经硅胶层析(洗脱液苯/乙酸乙酯/甲醇84∶11∶5)，得到白色固体化合物100mg，用AcOEt/Et2O结晶，得到79mg纯净的本标题化合物(m.p.113～120℃)。
NMR(CDCl3)δ0.67(s，3H，Me(18))，0.96(s，3H，Me(19))，3.32(dd，1H，H(5α))，3.85(s，3H，COOCH3)，5.40(m，2H，CONHCH(CF3)CO+CONH(4))，5.80(dd，1H，H(2))，6.02(d，1H，CONH(21))，6.77(d，1H，H(1)). MS(m/z)456M+· 441M-·CH3
+ 438M-H2O
+· 425M-·OCH3
+ 用相应的原料按类似的方法制备了下列化合物 N-(3，3，3-三氟-2-甲基-1-甲氧羰基丙-1-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羰酰胺; N-(4，4，4-三氟-3-甲基-1-甲氧羰丁-1-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羰酰胺。
实施例5 (22S)-N-(3-氧代庚-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α雄-1-烯-17β-羧酰胺 〔(Ⅰ)、
＝双键、A＝键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、Z＝n-Bu〕 在氮气氛和-10℃下将正丁基锂(12.5ml;1.6M)的正己烷溶液滴加到搅拌下的N-BOC-(L)-丙氨酸(3.784g，20mmol)于新蒸溜的四氢呋喃的溶液中。
澄清溶液冷却至-78℃，再滴加入正丁基锂(25ml，1.6M正己烷溶液)。
于-78℃搅拌半小时后，使反应混合物回升至室温，室温下1小时后，将反应混合物倾入氯化铵和冰(400ml)的稀溶液中，乙醚萃取(3×100ml)。
有机萃取液用饱和氯化铵溶液、食盐水溶液，用水洗涤后，无水硫酸钠干燥。
减压蒸除溶剂，得到的粗油状物用硅胶作闪蒸层析(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷20∶80)，得1.45g(2S)-N-BOC-2-氨基庚-3-酮。
(2S)-N-BOC-2-氨基庚-3-酮(1.45g)溶解于乙酸乙酯(25ml);溶液冷却至大约-50℃，用氯化氢气体饱和。
室温下搅拌过夜，减压蒸除溶剂，得到的黄色油状物用乙醚(5ml)处理，得到662mg(2S)-2-氨基庚-3-酮盐酸盐，为白色固体。
将(2S)-2-氨基庚-3-酮盐酸盐(410mg)于无水二氯甲烷(25ml)的溶液于1小时内滴加到搅拌下的3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-硫代羧酸2-吡啶基酯(340mg)于无水二氯甲烷(20ml)和三乙胺(0.694ml)的溶液中。室温搅拌该混合物18小时，真空蒸除溶剂，黄色粗品经硅胶层析(洗脱剂氯仿/乙酸乙酯50∶50)，得到210mg本标题化合物(m.p.218-220℃，乙酸乙酯结晶)。
元素分析 计算值 C26H40N2O3C72.86 H9.41 N6.53 实测值C72.42 H9.05 N6.46 NMR(CDCl3)δ0.68(s，3H，Me(18))，0.90(t，3H，(CH2)3CH3)，0.96(s，3H，Me(19))，1.35(d，3H，-CONH-CH(CH3)CO-)，2.50(2dt，2H，COCH2CH2-)，3.26(dd，1H，H(5α))，4.62(q，1H，-CONHCH(CH3)CO-)，5.34(bs，1H，CONH(4))，5.81(dd，1H，H(2))，6.20(d，1H，CONH(21))，6.77(d，1H，H(1)). IR(nujol)3410，3190，1712，1665，1600 cm-1 MS(m/z)428M+· 343M-·CO(CH2)3CH3
272M-·CONHCH(CH3)CO(CH2)3CH3
+(100%) 实施例6 (22S)-N-(3-甲硫代-1-甲氧羰丙-1-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺 〔(Ⅰ)，
＝双键、A＝键、R＝H、R1＝H、R2＝CH2CH2SCH3、R3＝H、Z＝OCH3〕 三乙胺(0.138ml)加到L-甲硫氨酸甲酯盐酸盐(206.3mg)于二氯甲烷(5ml)中，10分钟后将3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-硫代羧酸2-吡啶基酯(826mg)加到此混浊溶液中。
室温搅拌24小时后，将混合物直接加到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲酸乙酯50∶50洗脱，得到300mg黄色固体化合物，用热乙酸乙酯/二氯甲烷(3∶1)结晶，过滤、真空干燥后，得230mg本标题化合物(m.p.228-229℃)。
元素分析 计算值 C25H38N2O4SC64.90 H8.28 N6.05 S6.93 实测值C64.48 H8.15 N5.95 S7.09 NMR(CDCl3)δ0.68(s，3H，Me(18))，0.96(s，3H，Me(19))，2.00(m，2H，-CH-CH2CH2SCH3)，2.10(s，3H，SCH3)，2.55(t，2H，-CH2SCH3)，3.32(dd，1H，H(5α))，3.75(s，3H，COOCH3)，4.85(m，1H，CONHCHCO)，5.25(bs，1H，CONH(4))，5.81(dd，1H，H(2))，6.03(d，1H，CONH(21))，6.78(d，1H，H(1)). MS(m/z)462M+· 401M-CH2SCH3
+ 388M-CH2＝CHSCH3
+ 用适当的原料，按类似的方法可制备如下化合物N-(2-甲氧基-1-甲氧羰乙-1-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺。
实施例7 (22RS)-N-(5-甲基-2-氧代己-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺 〔(Ⅰ)，
＝双键、A＝键、R＝H、R1＝H、R2＝-CH2CH(CH3)2、R3＝H、Z＝CH3〕 D，L-亮氨酸(1.0g)于吡啶(3.34ml)的悬浮液同乙酸酐(33.34ml)回流6.0小时，然后于室温下放置过夜。
用水和1N盐酸稀释后，混合物用二氯甲烷彻底萃取。有机层用1N盐酸洗涤，用水洗至中性，硫酸钠干燥。
溶剂蒸发后，褐色油状物粗品用硅胶作闪蒸层析(洗脱剂二氯甲烷/丙酮90∶10)，得到624mg(3RS)-N-乙酰基-3-氨基-5-甲基己-2-酮，为澄明油状物。
将浓盐酸(4ml)加到(3RS)-N-乙酰基-3-氨基-5-甲基-己-2-酮(564mg)于乙酸(2.2ml)的溶液中，混合物回流6小时，减压蒸发溶剂后，粗品用少量无水乙醇处理，向其中缓慢加入乙醚，沉出产品。
滤集，用乙醚洗涤，真空干燥，得383mg(3R，S)-3-氨基-5-甲基-己-2-酮盐酸盐。
3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-硫代羧酸2-吡啶基酯(450mg)于二氯甲烷(22ml)中与(3R，S)-3-氨基-5-甲基己-2-酮盐酸盐(271mg)的混合物用三乙胺(0.458ml)处理。
黄色的溶液于室温下搅拌5天，减压蒸除溶剂后，粗品经闪蒸层析(洗脱剂二氯甲烷/丙酮75∶25)，得到530mg本标题化合物。
元素分析 计算值 C26H40N2O3C72.86 H9.41 N6.53 实测值C71.40 H9.50 N6.28 NMR(CDCl3)δ0.65(s，3H，Me(18))，0.94(s+d，9H，Me(19)+CH(CH3)2)，2.11(s，3H，COCH3)，3.31(dd，1H，H(5α))，4.70(m，1H，CONH-CH-COCH3)，5.48(s，1H，CONH(4))，5.80(dd，1H，H(2))，5.87(d，1H，CONH(21))，6.77(d，1H，H(1)). MS(m/z)428M+· 413M-·CH3
+ 385M-·CH(CH3)
+ 300 385-·C4H7NO
+ 272 300-CO
+ 86·C5H12N
+(100%) 用适当的原料按类似的方法制得如下化合物(22RS)-N-(3-氧代丁-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α雄-1-烯-17β-羧酰胺 NMR(CDCl3)δ0.65and0.68(2s，3H.Me(18))，0.97(s，3H，Me(19))，1.38(d，3H，-NHCH(CH3)COCH3)，2.24(s，3H，COCH3)，3.33(dd，1H，H(5α))，4.63(m，1H，NHCH(CH3)COCH3)，5.40(s，1H，NH(4))，5.80(dd，1H，H(2))，6.10and6.20(2d，1H，NH(21))，6.78(d，1H，H(1)). MS(m/z)386M+· 371M-·CH3
+ 343M-·COCH3
+ (22RS)-N-(4-甲基-2-氧代戊-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺 NMR(CDCl3)δ0.75and0.81(2s，3H，Me(18))，0.96(s，3H，Me(19))，0.79and1.02(2d，6H，异丙基的甲基)，2.03(s，3H，COCH3)，3.33(dd，1H，H(5α))，4.72(m，1H，H(22))，5.25(s，1H，NH(4))，5.81(dd，1H，H(2))，5.85and5.92(2d，1H，NH(21))，6.78(d，1H，H(1)). MS(m/z)414M+· N-(4-甲基-2-氧代己-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺; N-(5，5，5-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺; N-(6，6，6-三氟-5-甲基-2-氧代己-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺; N-(5-甲硫代-2-氧代戊-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺; N-(4-甲氧基-2-氧代丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺; 实施例8 (22RS)-N-(1，1，1-三氟-3-氧代丁-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺 〔(Ⅰ)
＝双键、A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝CF3、R3＝H、Z＝CH3〕 D，L-三氟丙氨酸(159mg)于干燥吡啶(0.6ml)中用乙酸酐(0.6ml)处理，室温搅拌4.5小时。然后用1N盐酸酸化反应混合物，用二氯甲烷萃取数次;合并有机层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗品用闪蒸层析(洗涤剂二氯甲烷/乙酸乙酯80∶20)纯化，得117g(2RS)-N-乙酰基-1，1，1-三氟-2-氨基丁-3-酮。
α-乙酰胺基酮(50mg)于1ml的浓盐酸/乙醇/水(2∶1∶1)的混合物的溶液回流6小时。反应混合物真空蒸发至干，剩余物溶解于尽量少的无水乙醇中，滴加乙醚，直到再加时不再产生沉淀为止。滤集沉淀，乙醚洗涤，干燥，得20mg(2RS)-1，1，1-三氟-2-氨基丁-3-酮盐酸盐。3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-硫代羧酸2-吡啶基酯(237mg)和(2RS)-1，1，1-三氟-2-氨基-丁-3-酮盐酸盐(153mg)于二氯甲烷(10ml)的溶液，搅拌下滴加三乙胺(0.241ml)。4小时后蒸发反应混合物至干，粗品经闪蒸层析(洗脱剂二氯甲烷/丙酮60∶40)。得到93mg本标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.67(s，3H，Me(18))，0.96(s，3H，Me(19))，2.11(s，3H，-COCH3)，3.32(dd，1H，H(5α))，5.25(m，1H，CONH-CH(CF3)-CO-)，5.40(s，1H，CONH(4))，5.80(dd，1H，H(2))，6.02(d，1H，CONH(21))，6.77(d，1H，H(1)). 实施例9 (22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-氧代丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺; 〔(Ⅰ)
＝双键、A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、Z＝CF3〕 用标准方法将D，L-丙氨酸N-苯甲酰化，该苯甲酰胺衍生物(1.59g)与乙酸酐(2.9ml)短时(～15分钟)温热80℃使环化成相应的恶唑-5-酮。在真空中用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，并两次加入甲苯真空蒸发。
剩余物用三氟乙酸酐(3.1ml)处理，加热回流1.75小时，室温过夜。真空彻底除去挥发部分，剩余物用草酸(1.2g)处理，于110℃搅拌20分钟。然后将反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取(5×30ml);有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。
得到的粗品用硅胶经闪蒸层析(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷30∶70)，得到固体物质，用四氯化碳结晶，得410mg(3RS)-N-苯甲酰-1，1，1-三氟-3-氨基-丁-2-酮，部分为水合物形式存在。
酮-水合物混合物(404mg)于乙醇(3ml)的溶液冷却至0℃，用硼氢化钠(NaBH462mg)处理。室温下搅拌反应混合物4小时，然后用6N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得404mg(2RS-3RS)-N-苯甲酰-1，1，1-三氟-3-氨基丁-2-醇。
三氟苯甲酰氨基醇(333mg)于94ml浓盐酸/乙醇/水(2∶1∶1)混合物的溶液搅拌加热回流23小时。减压蒸发反应混合物，剩余物溶解于水(13ml)，用乙醚萃取数次。蒸发水层得浅绿色固体，加乙酸乙酯捣碎，得190mg(2RS-3RS)-1，1，1-三氟-3-氨基-丁-2-醇盐酸盐，为白色固体(为两对对应体的混合物)。
将三乙胺(0.175ml)滴加到搅拌下的3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-硫代羧酸2-吡啶基酯(344mg)和(2RS-3RS)-1，1，1-三氟-3-氨基-丁-2-酮盐酸盐于二氯甲烷(14ml)的溶液中。两日后，反应混合物蒸发至干，用硅胶闪蒸层析(洗脱剂二氯甲烷/丙酮70∶30)纯化，得338mg(22RS-23RS)-N-(1，1，1-三氟-2-羟基丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅱ)，
＝双键、A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、Z＝CH3〕。
MS(m/z)442M+·(100%) 427M-·CH3
+
IR(CHCl3)1700，1670cm-1 NMR(CDCl3)δ0.70(s，3H，Me(18))，0.97(s，3H，Me(19))，1.3(d，3H，CONHCHCH3CH(OH)-)，3.33(dd，1H，H(5α))，4.05(m，1H，-CH(OH)CF3)，4.31(m，1H，CONHCH(CH3))，4.90and5.05(2m，1H，OH)，5.39(s，1H，NH(4))，5.54(m，1H，NH(21))，5.8(dd，1H，H(2))，6.78(d，1H，H(1)). 将(22RS-23RS)-N-(1，1，1-三氟-2-羟基丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺(110mg)于二氯甲烷(1.1ml)的溶液于20分钟内加到搅拌的草酰氯(0.095ml)和二甲基亚砜(0.171ml)于二氯甲烷(2.0ml)的溶液中，制备方法按常规法于-10℃进行。此反应温度下保持15分钟，滴加入三乙胺(0.173ml)，将混合物温热至室温。加入水，水层用乙酸乙酯萃取数次。
合并有机层，用水洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。
粗品经闪蒸层析(洗脱剂二氯甲烷/丙酮70∶30纯化，得73mg本标题化合物，是三氟酮和其水合物的混合物。
MS(m/z)458M+·水合物形式 440M+·酮形式 425M-·CH3
+ 343M-·COCF3
+ 300M-·NH-CH(CH3)COCF3
+ IR(CDCl3)3260，3170，1770，1700，1670cm-1 NMR(CDCl3)δ0.70(s，3H，Me(18))，0.97(s，3H，Me(19))，1.35and1.45(2d，3H，NHCH(CH3)COCF3水合物和酮形式)，3.33(dd，1H，H(5α))，4.15and5.00(2m，1H，NHCH(CH3)COCF3水合物和酮形式)，5.70-6.05(m，NH(4)+NH(21)水合物和酮形式+OH水合物形式)，5.80(dd，1H，H(2))，6.78(d，1H，H(1)). 按照类似的方法用D，L-缬氨酸作原料可制备(22RS-23RS)-N-(1，1，1-三氟-4-甲基-2-羟基戊-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅱ)
＝双键、A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝CH(CH3)2、R3＝H、Z＝CF3〕 MS(m/z)470M+· 455M-·CH3
+
NMR(CDCl3)δ0.78(s，3H，Me(18))，1.00(s，3H，Me(19))，1.00-1.15(2d，6H，CH(CH3)2)，3.33(dd，1H，H(5α))，3.85-4.40(2m，2H，NHCH(iPr)CH(OH)CF3)，5.10(bm，1H，OH)，5.45(d，1H，NH(21))，5.55(bs，1H，NH(4))，5.80(dd，1H，H(2))，6.80(d，1H，H(1)). 该化合物用Swern试剂氧化生成(22RS)-N-(1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)
＝双键、A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝CH(CH3)2、R3＝H、Z＝CF3〕，为差向异构体的混合物，几乎全是酮的形式。
MS(m/z)486M+·水合物形式 468M+·酮形式 453M-·CH3
+ 371M-·COCF3
+
NMR(CDCl3)δ0.64and0.70(2s，1H，Me(18))，0.97(s，3H，Me(19))，0.85and1.05(4d，6H，CH(CH3)2)，3.33(dd，1H，H(5α))，5.05(2m，1H，NH-CH(iPr)COCF3)，5.55(s，1H，NH(4))，5.63and5.75(2d，1H，NH(21))，5.80(dd，1H，H(2))，6.77(d，1H，H(1)). 按照类似的方法用苯内氨酸为原料，得到N-(1，1，1-三氟-2-氧代-4-苯基丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺。
按照类似的方法用五氟丙酸酐代替三氟乙酸酐，得到相应的五氟代酮，即由丙氨酸开始，得到N-(1，1，1，2，2-五氟-3-氧代戊-4-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺。
实施例10 N-(1，1，1-三氟-3-甲基-3-氧代丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺 〔(Ⅰ)
＝双键、A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝CH3、Z＝CF3〕 三氟乙醛乙基半缩醛(2.58ml)、2-硝基丙烷(1.81ml)和碳酸钾(111mg)的混合物于油浴温度65℃搅拌6小时，后于室温搅拌2日，反应混合物用水(100ml)稀释，用二氯甲烷萃取(100ml+5×50ml)合并有机相，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，液体剩余物经硅胶闪蒸层析(洗脱剂正烷/乙酸乙酯85∶15)纯化，得3-甲基-3-硝基-1，1，1-三氟-丁-2-醇(2.005g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ1.75(m，6H，2CH3)，3.1(m，1H，OH)，4.75(m，1H，CF3CH-) 该β-硝基醇(2.005g)于95%乙醇(50ml)中在Parr振摇氢化器中还原，氢压50磅/吋2，瑞尼镍为催化剂，滤除催化剂，滤液用37%盐酸处理。减压蒸发溶剂，得到固体剩余物经乙醇/乙醚重结晶以进一步纯化，得1.663g(2RS)-3-氨基-3-甲基-1，1，1-三氟-丁-2-醇盐酸盐(m.p.237-245℃，分解)。
将三乙胺(0.509ml)滴加到搅拌下的3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-硫代羧酸2-吡啶基酯(500mg)和(2R，S)3-氨基-3-甲基-1，1，1-三氟-丁-2-醇盐酸盐(470mg)于无水二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中，然后加热到100℃后18小时。
用苯稀释到大约150ml，反应混合物用水(150ml)和用1N盐酸(2×25ml)洗涤，用水洗至中性，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品剩余物经硅胶闪蒸层析(洗脱剂苯/乙酸乙酯/甲醇82∶10∶8)纯化，得466mg(23RS)-N-(1，1，1-三氟-2-羟基-2-甲基丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅱ)
＝双键、A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝CH3、Z＝CF3〕 MS(m/z)456M+· 441M-·CH3
+
NMR(CDCl3)δ0.70(s，3H，Me(18))，0.97(s，3H，Me(19))，1.40and1.50(2s，6H，NH-C(CH3)2-CH(OH)CF3)，3.33(m，1H，H(5α))，3.70(m，1H，OH)，3.90(m，1H，-CH(OH)CF3)，5.45(s，1H，NH(4))，5.70(s，1H，NH(21))，5.82(dd，1H，H(2))，6.77(d，1H，H(1)). (23RS)-N-(1，1，1-三氟-2-羟基-3-甲基丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺(250mg)于二氯甲烷(3ml)的溶液在20分钟内加到搅拌下的草酰氯(0.211ml)和二甲基亚砜(0.373ml)于二氯甲烷(7ml)的溶液中(制法按Swern方法，大约-60℃下进行)，反应温度-21℃，在惰性氮气氛中反应。15分钟后滴加入三乙胺(0.381ml)，然后使反应混合物回升至室温。室温放置过夜后，用二氯甲烷(70ml)和水(20ml)稀释，分出有机层，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。
得到的泡沫状粗品经硅胶闪蒸层析(洗脱剂二氯甲烷/丙酮80∶20)纯化，得本标题化合物，为泡沫状物，用乙醚处理后固化(m.p.283-286℃)，几乎完全是酮形式。
MS(m/z)472M+·水合物形式 454M+·酮形式 439M-·CH3
+ 357M-·COCF3
+ 300M-·NH-C(CH3)2COCF3
+ NMR(CDCl3)δ0.68(s，3H，Me(18))，0.97(s，3H，Me(19))，1.52(s，6H，NH-C(CH3)2-COCF3)，3.33(dd，1H，H(5α))，5.45(s，1H，NH(4))，5.75(s，1H，NH(21))，5.82(dd，1H，H(2))，6.77(d，1H，H(1)). 按照同样的方法用适当的原料得到下列化合物 N-(3-甲基-2-氧代丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)
＝双键、A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝CH3、Z＝CH3〕; N-(1，1，1-三氟-3-甲基-2-氧代-3-苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺; N-(1，1，1-三氟-3-甲基-2-氧代-3-苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺。
实施例11 (22RS)-N-(4，4-二甲基-2-氧代戊-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)
＝双键、A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝C(CH3)3、R3＝H、Z＝CH3〕 于大约15℃下和大约1小时内分次将氯代甲酸乙酯(2，3ml)加到搅拌下的(L)-叔丁基亮氨酸(3.1g)于1N氢氧化钠溶液中，反应中加入1N氢氧化钠使pH保持9.0-9.5。
于pH9.5时搅拌半小时后，反应液冷却至0℃，用乙醚洗涤二次，40%磷酸酸化至pH1.0，二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。
粗品经硅胶层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯/乙酸70∶30∶1)纯化，得到4.5gN-(乙氧羰基)-L-叔丁基-亮氨酸。
于-10℃和氮气氛下将甲基锂(2.78ml 1.57M的乙醚溶液)加到N-(乙氧羰基)-L-叔丁基亮氨酸(980mg)溶于新鲜蒸馏的四氢呋喃(25ml)溶液中。
-10℃搅拌15分钟后，反应物冷却至-40℃，再加入甲基锂(8.37ml 1.57M乙醚溶液)。
于-35℃搅拌1小时后，升至室温搅拌14小时，然后倒入冰冷却的40%H3PO4(100ml)，乙酸乙酯萃取(4×50ml)。有机层用NaHCO3和食盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸掉溶剂。粗品经硅胶层析(洗脱剂 正己烷/乙酸乙酯80∶20)纯化，得140mgN-乙氧羰基-3-氨基-4，4-二甲基-戊-2-酮。
N-乙氧羰基-3-氨基-4，4-二甲基戊-2-酮(203mg)溶解于48%氢溴酸(4ml)中，加热搅拌回流6小时。减压蒸发反应混合物，固体剩余物用乙醇/乙醚重结晶纯化，得149mg纯净的(3RS)-3-氨基-4，4-二甲基-戊-2-酮氢溴酸盐(m.p.218-220℃)。
NMR(CDCl3)δ1.1(s，9H，tBu)，2.35(s，3H，COCH3)，4.15(s，1H，-CH(tBu)) 将三乙胺(0.051ml)滴加到3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酸2-吡啶酯(100mg)和(3RS)-3-氨基-4，4-二甲基戊-2-酮氢溴酸盐(64mg)于二氯甲烷(4ml)的溶液中。混合物室温下搅拌3.5天。减压蒸发溶剂，剩余物经硅胶闪蒸层析(洗脱剂二氯甲烷/丙酮80∶20)纯化，得81mg本标题化合物(两种差向异构体1∶1混合物)。
MS(m/z)428M+· NMR(CDCl3)δ0.62and0.72(2s，3H，Me(18))，0.97(s，3H，Me(19))，1.00(s，9H，tBu)，2.28(s，3H，COCH3)，3.33(dd，1H，H(5α))，4.55(m，1H，CH(tBu))，5.38(s，1H，NH(4))，5.81(dd，1H，H(2))，5.90(m，1H，NH(21))，6.78(d，1H，H(1)). 实施例12 (22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-氧代丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-烷-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)
＝双键、A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、Z＝CF3〕 室温下将三乙胺(0.39ml)加到搅拌下的(2RS-3RS)-1，1，1-三氟-3-氨基-丁-2-醇盐酸盐(525mg，按实施例9制备)于二氯甲烷(30ml)溶液中。30分钟后，加入固体的3-氧代-雄-4-烯-17β-硫代羧酸2-吡啶基酯(1.00g)，混合物回流24小时。用二氯甲烷稀释后，反应混合物用1N盐酸洗涤，水洗至中性，硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，粗品(1.1g)经闪蒸层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯60∶40)纯化，得890mg固体的(22RS-23RS)-N-(1，1，1-三氟-2-羟基丁-3-基)-3-氧代-雄-4-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅻ)A＝单键、R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、Z＝CF3〕。
将2%高锰酸钾水溶液(0.882ml)和0.75M偏高碘酸钠水溶液(17.5ml)同时滴加到(22RS-23RS)-N-(1，1，1-三氟-2-羟基丁-3-基)-3-氧代-雄-4-烯-17β-羧酰胺(690mg)于叔丁醇(9ml)和2M碳酸钠水溶液(1.04ml)的溶液中，加入的速度是在35～40℃使反应混合物一定维持粉色(大约30分钟加完)。
于40℃搅拌3小时后，混合物冷却至30℃，过滤，减压除去叔丁醇，于大约0℃下缓缓滴入1N盐酸，沉淀出酮酸。粗品经闪蒸层析(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷70/30)纯化，得260mg(22RS-23RS)-17β-〔N-(1，1，1-三氟-2-羟基丁-3-基)氨甲酰基)〕-5-氧代-4-去甲-3，5-断雄烷-3-羧酸〔(Ⅸ)A＝单键、R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、Z＝CF3〕。
得到的断酸(260mg)悬浮于乙二醇(3.0ml)中，用氨气0℃下饱和，使断酸完全溶解。得到的溶液于1小时内缓慢加热至180℃，并维持此温度20分钟。
冷却至室温后，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗至中性，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。
褐色粗品经硅胶闪蒸层析(洗脱剂二氯甲烷/丙酮80∶20)纯化，得150mg(22RS-23RS)-N-(1，1，1-三氟-2-羟基丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-雄-5-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅺ)A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、Z＝CF3〕 (22RS-23RS)-N-(1，1，1-三氟-2-羟基丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂雄-5-烯-17β-羧酰胺(150mg)溶于冰乙酸中，在PtO2(亚当士催化剂)存在下45℃、45磅/吋2氢化。
反应混合物冷却后，滤除催化剂，减压蒸除溶剂。剩余物用二氯甲烷溶解，用1N硫酸、食盐水溶液、碳酸钠溶液、食盐水溶液和水洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶闪蒸层析(洗脱剂二氯甲烷/丙酮70∶30)纯化，得132mg(22RS-23RS)-N-(1，1，1-三氟-2-羟基丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-羧酰胺〔(Ⅱ)
＝单键、A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、Z＝CF3〕。
按实施例9的方法将得到的三氟醇经Swern反应氧化，得(22RS-23RS)-N-(1，1，1-三氟-2-羟基丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)
＝单键、A＝单键、R＝H、R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、Z＝CH3〕 实施例13 口服用的刻线片剂中每片含有效物质250mg，制法如下 配方(按10000片计) N-〔1，1，1-三氟-2-氧代丁-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺 2500g 玉米淀粉 275g 滑石粉 187g 硬脂酸钙 38g 有效物质用4%W/V的甲基纤维素水溶液制颗粒。干后，组分中的其余部分的混合物加入后，使最终混合物压成适当重量的片剂。
实施例14 口服用两段硬胶囊每个含有效物质250mg，制备方法如下 配方(按10000个胶囊计) N-〔1，1，1-三氟-2-氧代丁-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺 2500g 乳糖 1000g 玉米淀粉 300g 滑石粉 65g 硬脂酸钙 35g 将有效物质与淀粉一乳糖混合物混合后，再与滑石粉和硬脂酸钙混合。
实施例15 口服用刻线片剂每片含有效物质250mg，制法如下 处方(10000片) N-〔1，1，1-三氟-2-氧代丁-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺 2500g 玉米淀粉 280g 滑石粉 180g 硬脂酸钙 40g 将有效物质与4%W/V甲基纤维素水溶液制粒。干粒与组分的其余部分的混合物混合后，打压成适当重量的片剂。
权利要求
1、下式(Ⅰ)的化合物及其药用盐
式中
R是氢或未取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C4-烷基；
A是一单键或直链或支链的C1-C6-亚烷基链；
R1是氢或未取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基；
R2是
(a)未被取代的或被一个或多个如下基团取代的C1-C6-烷基氟、C1-C4-烷氧羰基、氨甲酰基、羧基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、二-C1-C4-烷胺基、巯基和C1-C4-烷硫代基；或
(b)C5-C7环烷基或未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C6-C10环烷基烷基；或
(c)未被取代的或被一个或多个如下基团于芳环上取代的芳基或C7-C10芳烷基卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和三氟甲基；或
(d)C6-C10杂环烷基，杂环中含有一个或多个N、O和S原子，它们未被取代或环上被一个或多个氟原子取代；
R3是氢、C1-C4-烷基、未被取代或环上被一个或多个如下基团取代的芳基或C7-C10-芳烷基卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和三氟甲基；
Z是
(a′)未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基；
(b′)-OR5基团，R5是C1-C6-烷基；
(c′)-
基团，R6和R7各自独立为氢、C1-C6-烷基、C5-C7环烷基或苯基，或者R6与R7共同与氮相连形成五元或六元饱和杂单环，它任选地含至少另外一个氧或氮杂原子；
符号
代表单键或双键；
当Z是OR5时，R2不是未被取代的C1-C6-烷基。
2、按照权利要求1的化合物，其特征是
R是氢或甲基;
A是一单键;
R1是氢;
R2是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、1-三氟甲基-1-乙基、2-三氟甲基-1-丙基、2-甲硫代-1-乙基、甲氧基甲基、苯基或苄基;
R3是氢或甲基;
Z是甲基、正丁基、三氟甲基、五氟乙基，-OR5基，R5是甲基、乙基或叔丁基，或
基，R6和R7各自独立为氢、乙基、异丙基或新戊基;
符号
代表一单键或双键，倘若Z是-OR5基，则R2是三氟甲基、1-三氟甲基乙-1-基、2-三氟甲基丙-1-基、2-甲硫代乙基、甲氧基甲基、苯基或苄基。
3、选自如下的化合物及其药用盐
N-(1-新戊基胺甲酰基-1-乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-羧酰胺;
N-(1-新戊基胺甲酰基乙-1-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺;
N-〔3-氧代丁-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-羧酰胺;
N-〔3-氧代庚-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酰胺;
N-〔1，1，1-三氟-2-氧代丁-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺;
N-〔4-甲基-2-氧代戊-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺;
N-〔1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺;
N-〔5-甲基-2-氧代己-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺;
N-〔4-甲基-2-氧代己-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-18β-羧酰胺;
N-〔4，4-二甲基-2-氧代戊-3-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺;
N-〔1，1，1-三氟-3-氧代丁-2-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺;
N-〔2，2，2-三氟-1-甲氧羰乙-1-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-羧酰胺;
N-〔5，5，5-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔3，3，3-三氟-2-甲基-1-甲基羰基丙-1-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔6，6，6-三氟-5-甲基-2-氧代己-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔4，4，4-三氟-3-甲基-1-甲氧羰丁-1-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔5-甲硫代-2-氧代戊-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔3-甲硫代-1-甲氧羰基丙-1-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔4-甲氧基-2-氧代丁-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔2-甲氧基-1-甲氧羰基乙-1-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔3-氧代丁-2-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔1，1，1-三氧-3-甲基-2-氧代丁-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔3-甲基-2-氧代丁-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔1，1，1-三氟-2-氧代-4-苯基丁-3-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔1，1，1-三氟-2-氧代-3-苯丙基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔1，1，1-三氟-3-甲基-2-氧代-3-苯丙基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
N-〔1，1，1，2，2-五氟-3-氧代戊-4-基〕-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β羧酰胺;
4、制备权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物或其药用盐的方法，其特征是
1)氧化式(Ⅱ)化合物
i中R、R1、R2、R3、A及符号
的定义同权利要求1所述，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基，得到式(Ⅰ)化合物，其中R、R1、R2、R3、A和符号
的定义同权利要求1所述，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基;或
2)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应
式中R、R1、R2、R3、R6、R7、A和符号
的定义同权利要求1所述，Y是OH或羧基的活化基团;这样得到式(Ⅰ)化合物，其中R、R1、R2、R3、A和符号
的定义同权利要求1中所述，Z是
基，亦如权利要求1所述;或
3)如前述的式(Ⅲ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应
R6-M (Ⅴ)
式中R6是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基，M是金属原子或金属-卤素基团，这样得到式(Ⅰ)化合物，其中R、R1、R2、R3、A和符号
的定义同权利要求1所述，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基;或
4)式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应
式中R、R1、R2、R3、Z、A和符号
的定义同权利要求1所述，Y是OH或羧基的活化基团，这样得到式(Ⅰ)化合物，其中R、R1、R2、R3、A、Z和符号
的定义同权利要求1所述;或，如若需要
5)式(Ⅰ)化合物脱氢，式中R、R1、R2、R3、A、Z的定义同权利要求1所述，符号
为单键;这样得到式(Ⅰ)化合物，其中R、R1、R2、R3、A、Z的定义同权利要求1所述，符号
为双键;如若需要，可将式(Ⅰ)化合物转变成其药用盐，和/或把式(Ⅰ)的异构体混合物分离成单个异构体。
5、式(Ⅱ)化合物或其药用盐
式中的R、R1、R2、R3、A和符号
的定义同权利要求1，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基，前提是R、R1、R2、R3和Z中至少一个基团含有至少一个氟原子。
6、按照权利要求5的化合物，其特征是
R是氢或甲基;
A是一单键;
R1是氢;
R2是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、1-三氟甲基-乙-1-基，2-三氟甲基-丙-1-基，2-甲硫代乙-1-基或甲氧甲基、苯基或苄基;
R3是氢或甲基;
Z是甲基、正丁基、三氟甲基或五氟乙基;
符号
代表单键或双键，前提是R2和Z中至少一个基团含有至少一个氟原子。
7、制备权利要求5定义的式(Ⅱ)化合物或其药用盐的方法，其特征是
(a)式(Ⅵ)化合物与式(Ⅷ)化合物反应，
式中R、A、符号
、R1、R2、和R3的定义同权利要求5所述;Y是OH或羧基的活化基团;Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基;得到式(Ⅱ)化合物，其中A、R、R1、R2、R3和符号
的定义同权利要求5所述，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基;或
(b)式(Ⅸ)化合物与式(Ⅹ)的胺反应
式中R1、R2、R3、A和R的定义同权利要求5所述;Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基，得到式(Ⅺ)化合物
式中A、R、R1、R2、R3的定义同权利要求5所述，Z是未被取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基;再使式(Ⅺ)化合物氢化，得到式(Ⅱ)化合物，式中R、R1、R2、R3的定义同前所述;Z是未被取代或被一个或多个氟原子取代的C1-C6-烷基，符号
是单键。
8、由药用载体和(或)稀释剂和作为有效成分的、在权利要求1中定义的式(Ⅰ)化合物或其药用盐形成的药物组合物。
9、由药用载体和(或)稀释剂和作为有效成分的、在权利要求5中定义的式(Ⅱ)化合物或其药用盐构成的药物组合物。
10、权利要求1中定义的式(Ⅰ)化合物或其药用盐在治疗人体或动物的疾病中的应用。
11、权利要求5中定义的式(Ⅱ)化合物或其药用盐在治疗人体或动物的疾病中的应用。
12、权利要求1中定义的式(Ⅰ)化合物或其药用盐作为睾酮5α-还原酶抑制剂的应用。
13、权利要求5中定义的式(Ⅱ)化合物或其药用盐作为睾酮5α-还原酶抑制剂的应用。
14、权利要求1中定义的式(Ⅰ)化合物或其药用盐在制造作为睾酮5α-还原酶抑制剂的药品中的应用。
15、权利要求5中定义的式(Ⅱ)化合物或其药用盐在制造作为睾酮5α-还原酶抑制剂的药品中的应用。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其药用盐是睾酮5α-还原酶抑制剂，用来治疗前列腺良性增生，前列腺癌和乳腺癌，皮脂溢、妇女多毛症和男性斑秃；式中R、A、R1、R2、R3、A和符号……的定义说明书中所述。
文档编号C07J73/00GK1085223SQ9310930
公开日1994年4月13日 申请日期1993年7月29日 优先权日1992年7月31日
发明者A·潘泽里, M·内茜, E·迪萨尔 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司