专利名称：新的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，特别涉及聚乙二醇结构部分与具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物中的侧链羧基上介于特定的连接物(U >力一)结合有胞苷类代谢拮抗剂的4位氨基的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物及其用途。
背景技术：
为了治疗恶性肿瘤或病毒性疾病，进行各种胞苷类代谢拮抗剂的开发，作为抗癌剂的阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)等，作为抗病毒剂的扎西他滨(zalcitabine)、拉米夫定(Iamivudine)等正在临床使用。但是，这些胞苷类代谢拮抗剂虽然具有强体外(in vitro)活性，但是在生物体内容易受到代谢.排泄，所以无法发挥充分的药效，或者大多需要高给药量。例如，吉西他滨在体外(in vitro)具有与同为抗癌剂的紫杉醇及阿霉素等药物相匹敌的细胞增殖抑制活性，但另一方面在临床上必须每体表面积I次1000mg/m2的给药量。这被认为是因为:由于2’ -脱氧胞苷的代谢酶胞苷脱氨酶的作用胞嘧啶碱基的4位氨基被代谢，吉西他滨的体内(in vivo)利用率降低(参照非专利文献I)。非专利文献2中记载了 平均分子量约30000的使多聚谷氨酰胺酸类和阿糖胞苷结合的高分子衍生物。但是，药剂的高分子衍生物有时因免疫反应显示出过敏反应，这种情况时作为药剂无法重复给药。专利文献I公开了使胞苷类衍生物与聚乙二醇类结合的高分子衍生物，非专利文献3公开了使天冬氨酸呈分枝状地取代在聚乙二醇类的两末端，再使其与阿糖胞苷结合而得的高分子衍生物。但是，这些每I分子聚乙二醇类只能结合I 8分子左右的药剂，为了给予有效量，聚合物总量变得大量。而且，来自这些高分子衍生物的药物释放有依赖于基于生物体内的酶的水解反应，临床上的治疗效果会受到患者的个体差异的影响大。专利文献2中记载了在聚乙二醇类和聚天冬氨酸缩合而得的嵌段共聚物结合了药物的分子形成胶束，成为药物。还有，专利文献3中记载了在聚乙二醇类和聚酸性氨基酸的嵌段共聚物的侧链羧基结合疏水性物质而得的作为高分子搬运体的高分子载体。还有，专利文献4中记载了在聚乙二醇类和多聚谷氨酰胺酸缩合而得的嵌段共聚物的谷氨酸侧链羧基上结合了抗癌性物质的高分子衍生物。但是，这些专利文献2 4中作为结合的药剂没有关于胞苷类代谢拮抗剂的记载。专利文献5记载了聚乙二醇类与多聚谷氨酰胺酸的嵌段共聚物的侧链羧基和胞苷类代谢拮抗剂的氨基通过酰胺键结合的高分子衍生物。还有，专利文献6记载了聚乙二醇类与多聚谷氨酰胺酸的嵌段共聚物的侧链羧基和作为核酸类代谢拮抗剂的核苷衍生物的羟基通过酯键结合的高分子衍生物。但是，这些文献中是聚乙二醇和聚羧酸的共聚物的羧基直接与胞苷类代谢拮抗剂结合，而没有介于任何的连接物来结合胞苷类代谢拮抗剂。专利文献7记载了在聚乙二醇类与多聚谷氨酰胺酸的嵌段共聚物的侧链羧基介于疏水性高的连接物结合作为核酸类代谢拮抗剂的核苷衍生物的高分子衍生物。但是，该连接物中没有琥珀酸单酰胺结构部分，不是形成酰亚胺的同时释放药剂的体系。现有技术文献专利文献专利文献I日本专利特表2003-524028号公报专利文献2日本专利特许第2694923号公报专利文献3日本专利特许第3268913号公报专利文献4日本专利特开平5-955号公报专利文献5国际公开第2006/120914号文本专利文献6国际公开第2008/056596号文本专利文献7国际公开第2008/056654号文本非专利文献非专利文献I「 癌症科学寸一 寸4工>7)」，日本癌学会发行，2004年，第95卷，105-111页非专利文献2「癌症研究(#\ >寸一.寸一f )」(美国)，美国癌学会发行，1984年，第44卷，25-30页非专利文献3「控制释放杂志(夕\一 f >才7' - >卜口一 > F' — 7 )」(英国)，艾斯维尔(工T )发行，2002年，第79卷，55-70页发明的内容发明所要解决的技术问题本发明的目的是通过将胞苷类代谢拮抗剂进行高分子衍生化，籍此提供具有现有以上的高药效的新的抗癌剂或抗病毒剂。解决技术问题的技术手段本发明者等为了解决上述课题进行了深入的研究，结果发现在聚乙二醇结构部分与具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物、特别是聚乙二醇-多聚谷氨酰胺酸嵌段共聚物的侧链羧基上，介于具有琥珀酸单酰胺结构的特定的连接物结合胞苷类代谢拮抗剂的4位氨基的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物。本发明的高分子衍生物的特征是通过适当选择作为连接物的构成要素的胺成分，可以自由地调节所结合的胞苷类代谢拮抗剂的释放速度，能够具有高药效。即，本发明涉及以下的(I) (10)。(I)胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其中，在聚乙二醇结构部分和具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基上结合有通式(I)或通式(II)[化I]
权利要求
1.胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，在聚乙二醇结构部分和具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基上结合有通式(I)或通式(II)
2.如权利要求1所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，具有10以上的羧基的聚合物为聚酰胺酸或其衍生物。
3.如权利要求2所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，聚酰胺酸为多聚谷氨酰胺酸。
4.如权利要求1 3中任一项所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物为通式(III)表示的化合物， [化2]
5.如权利要求4所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，R1为(Cl C3)烷基，R3 为式(IV)，(V)或(VI) [化4]
6.如权利要求5所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，R1为甲基，R3为三亚甲基，R4为乙酰基，R5中的R7、R8均为氢原子，CX-CY为CH-CH。
7.如权利要求1 6中任一项所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，胞苷类代谢拮抗剂为吉西他滨、5’ -脱氧-5-氟胞苷、阿糖胞苷或3’ -乙炔基胞苷。
8.抗癌剂，其特征在于，以权利要求1 7中任一项所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物为药效成分。
9.抗病毒剂，其特征在于，以权利要求1 7中任一项所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物为药效成分。
10.如权利要求1 9中任一项所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，在水中形成胶束。
全文摘要
提供可以不依赖于生物体的酶而释放药剂，且有望获得高治疗效果的胞苷类代谢拮抗剂的新高分子衍生物。胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物在聚乙二醇结构部分和具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基上结合有通式(I)或通式(II)表示的取代基。式中，R7、R8分别独立地表示氢原子或可具有取代基的(C1～C6)烷基，R6表示氢原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保护的氨基酸残基或可具有取代基的糖残基，CX-CY表示CH-CH或C=C(双键)，A表示胞苷类代谢拮抗剂的除去4位氨基的残基。
文档编号A61P35/00GK103221054SQ20118005560
公开日2013年7月24日 申请日期2011年11月16日 优先权日2010年11月17日
发明者山本启一朗, 冈崎麻奈实, 川村大 申请人:日本化药株式会社