专利名称：：一种三磷酸胞苷二钠与精氨酸组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种三磷酸胞苷二钠与精氨酸组合物及其制备方法。技术背景三磷酸胞苷二钠是核苷酸药物，其主要药效成分三磷酸胞苷在机体内参与核酸及磷脂的合成代谢，促进蛋白质的合成。它可以调节和促进神经细胞、神经胶质细胞及血管壁细胞膜性结构的合成与构建，能够对抗由氨基酸、自由基引起的神经细胞损伤，从而对上述细胞具有支持存活、增强活性、延缓死亡，提高细胞抗损伤、再生和修复能力，促进神经突起再生长的功效。同时改善支配血管的神经功能，起到抗血管硬化的作用。临床上主要用于治疗多种原因引起的神经系统疾病及血管硬化症。参与机体膜性结构合成与构建的三磷酸胞苷在细胞内可被分解代谢成一磷酸胞苷，然后在酶的作用下，逐步降解形成C02和HzO，并释放能量。目前上市的三磷酸胞苷二钠产品稳定性差，存储时间短，因此开发出一种稳定性好，存储时间长的三磷酸胞苷冻干粉针具有深远的临床意义。
发明内容本发明提供了一种三磷酸胞苷二钠与精氨酸组合物及其制备方法。本发明提供的一种三磷酸胞苷二钠与精氨酸组合物及其制备方法，其特征在于由三磷酸胞苷二钠、甘露醇和精氨酸组成，其重量比为1:1.5:0.15~0.375。本发明提供的一种三磷酸胞苷二钠与精氨酸组合物及其制备方法称取处方量的甘露醇至无菌容器中，加处方量80%的常温注射用水，搅拌使溶解；称取配制量0.1%的活性炭同方向连续搅拌约15分钟，过滤除炭；称取处方量的三磷酸胞苷二钠加入上述滤液中，搅拌使溶解；用0.5hkj1/L精氨酸溶液调节pH值至6.0左右，补水至全量；按标准依法测定中间体的pH值、含量；用0.22um的微孔滤膜精滤；将续滤液灌装入西林瓶中；按冻干曲线将样品冷冻干燥；按标准进行全检，并按市售包装得成品。本发明提供的三磷酸胞苷二钠冻干粉针，稳定性好，存储时间长，无局部刺激性和疼痛感。具体实施方式实施例l:制备冻干粉针三磷酸胞苷二钠40g甘露醇60g精氨酸适量调PH值至6.0注射用水加至1500ml-制成iooo支-制备工艺(1)溶解称取处方量的甘露醇至无菌容器中，加处方量80%的常温注射用水，搅拌使溶解；(2)餘热原称取配制量0.1%的活性炭同方向连续搅拌约15分钟，过滤除炭；(3)加主药称取处方量的三磷酸胞苷二钠加入上述滤液中，搅拌使溶解；(4)调pH值用0.5mol/L精氨酸溶液调节pH值至6.0，补水至全量；(5)中间体检査按标准依法测定中间体的pH值、含量；(6)精滤用0.22nm的微孔滤膜精滤；(7)灌装将续滤液灌装入西林瓶中；(8)冻干按冻干曲线将样品冷冻干燥；(9)成品检验将本品按标准进行全检，并按市售包装得成品。实施例2:制备冻干粉针三磷酸胞苷二纳80g甘露醇,精氨酸适量调PH值至6.0注射用水加至3000ml制成1000支制备工艺同制备例1。实施例3:赋形剂的选择为了使冻干制品的外观更加美观，应选择合适的赋形剂作为支架剂。常用的赋形剂有葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖等，选用赋形剂的结果见下表。表1:注射用三磷酸胞苷二钠40mg赋形剂选择结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2:注射用三磷酸胞苷二钠80mg赋形剂选择结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由上述试验筛选结果可知，无论是40mg还是80mg，当用甘露醇为赋形剂对其外观性状是最好的。因此初步选择甘露醇为赋形剂，其用量还需进行单因素考察，结果见表3。表3:单因素考察结果装(ml)量辅料用量(mg/ml)溶解性制剂外观颜色复水性能3.0甘露醇20全溶■++白色良好3.0甘露醇40全溶+++白色良好3.0甘露醇80全溶++白色良好由单因素考察结果可知，当甘露醇的制备浓度在40mg/ml时，冻出的制剂外观性状是最好的。实施例4:PH调节剂的选择我们选用强碱氢氧化钠、弱碱碳酸氢钠及生物制剂精氨酸作为PH值调节剂进行筛选。筛选方法先将4g三磷酸胞苷二钠与6g常规赋型剂甘露醇加适量的水制成溶液，共制备三份,分别用0.5mol/L的氢氧化钠、碳酸氢钠和賴氨酸溶液将pH值分别调节到5.5,最后将三份溶液均加水定容至150ml，分别分装于100瓶西林瓶制成冻干制品，比较其外观。结果见表4。表4.pH值调节剂筛选样品外观样品编号pH调节剂外观10.5mol/LNaOH溶液++20.5mol/LNaHC03溶液++30.5mol/L精氨酸溶液+++说明以"+"表示外观良好程度，一个"+"即表示外观可以接受三种样品中以精氨酸作为pH值调节剂的样品外观最佳，其它外观亦可。然后，我们对这些样品进行下一步稳定性考察，以确定最合适处方。考察方法为先将样品分别检测性状、溶液的澄清度与颜色、酸度、干燥失重、有关物质和含量等指标，再将各个样品在温度6(TC的环境中放置10天进行加速试验后，分别取样检测前述指标进行比较。检测结果见表5。表5.pH值调节剂筛选样品稳定性考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果表明，以精氨酸作为pH值调节剂稳定性最好，因此初步确定以精氨酸作为pH值调节剂。为确定精氨酸作为pH值调节剂的可行性，需进行进一步的稳定性考察。同时，为确定精氨酸的合理用量范围(即精氨酸与三磷酸胞苷二钠的合理配比范围)，我们用不同用量的精氨酸调节不同pH值制备样品，进行稳定性考察。样品制备方法为:先将4g三磷酸胞苷二钠与6g常规赋型剂甘露醇加适量的水制成溶液，共制备七份，分别用0.5mol/L的氢氧化钠、碳酸氢钠和精氨酸溶液分别调节pH值，最后将七份溶液均加水定容至150ral，分别分装于IOO瓶西林瓶制成冻干制品。各样品制备情况见表6。表6.不同用量精氨酸调节不同pH值制备样品情况<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>将各样品进行加速试验和长期留样试验1.加速试验将样品在温度40'C土2'C、相对湿度75%±5%的条件放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，检测样品的性状、溶液的澄清度与颜色、酸度、干燥失重、有关物质和含量等指标；2.长期留样试验将样品在温度25'C士2'C,相对湿度60%±10%的条件下放置18个月，每3个月取样1次，分别于0、3、6、9、12、18个月末取样，检测样品的性状、溶液的澄清度与颜色、酸度、干燥失重、有关物质和含量等指标。试验结果见表7、8。表7.不周用量精氨酸调节不周pH值制备样品加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>200810138492.5说明书第7/10页表8.不同用量精氨酸调节不同pH值制备样品长期留样试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>氨酸调节pH值至4.705.91之间的样品(样品14)在18个月内的质量稳定。因此，可以确定精氨酸与三磷酸胞苷二钠的合理配比范围在6:40至15:40之间。注射剂的生理适应性主要指其在注射部位的局部刺激性、疼痛性。药品的PH值不当时，容易造成患者注射部位的疼痛和不适的感觉。同时，确定药品的PH值应该兼顾药品的生理适应性、质量稳定性和临床使用的溶解性。从以上几个方面考虑，我们又进行了相关对比试验，有关数据如下<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>通过上表可知，工艺处方中含有精氨酸的产品，在配伍稳定性试验考察、影响因素试验考察的结果均较为理想。实施例5:影响因素试验按实施例1和实施例2制备注射用三磷酸胞苷二钠进行影响因素试验。5.1强光照射试验将供试品置4500lx士5001x光照强度下，照射样品10天。分别于第5天和第IO天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表9。表9:强光照射试验稳定性考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明:本品经光照后各项指标均无明显改变，对光有一定的3隐定性。5.2、高温试验将试验样品模拟市售包装，在6CTC和4(TC条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表10和表11。表10:高温试验稳定性考察结果(60°C)批号时间(天)考察项目外观性状溶液的澄清度与颜色酸度含量(％)实施例10白色疏松块状物澄清无色6.25101.305白色疏松块状物澄清无色6.2992.0810白色疏松块状物澄清无色6.2887.52实施例20白色疏松块状物澄清无色6.33100.385白色疏松块状物澄清无色6.3492.6310白色疏松块状物澄清无色6.3187.96表ll:高温试验稳定性考察结果(40'C)批号时间(天)考察项目外观性状溶液的澄清度与颜色酸度含量(％)20030912C40mg)0白色疏松块状物澄清无色6.25101.305白色疏松块状物澄清无色6.2499.9710白色疏松块状物澄清无色6.2698.3920030922C80mg)0白色疏松块状物澄清无色6.33100.385白色疏松块状物澄清无色6.31100.0310白色疏松块状物澄清无色6.2998.66以上结果表明本品在60。C条件下试验10天，结果表明该品含量明显下降，其它指标无明显变化；在4(TC条件下试验10天，结果表明该品含量无明显下降，其它指标也无明显变化，说明本品对60'C不稳定，不宜高温保存。权利要求1.一种三磷酸胞苷二钠与精氨酸组合物及其制备方法，其特征在于由三磷酸胞苷二钠、甘露醇和精氨酸组成，其重量比为11.50.15～0.375。2.—种三磷酸胞苷二钠与精氨酸组合物及其制备方法，其特征在于称取处方量的甘露醇至无菌容器中，加处方量80%的常温注射用水，搅拌使溶解；称取配制量0.1%的活性炭同方向连续搅拌约15分钟，过滤除炭；称取处方量的三磷酸胞苷二钠加入上述滤液中，搅拌使溶解；用0.5raol/L精氨酸溶液调节pH值至6.0左右，补水至全量；按标准依法测定中间体的pH值、含量；用0.22um的微孔滤膜精滤；将续滤液灌装入西林瓶中；按冻干曲线将样品冷冻干燥；按标准进行全检，并按市售包装得成品。全文摘要本发明涉及一种三磷酸胞苷二钠与精氨酸组合物及其制备方法，该冻干粉针采用精氨酸为pH调节剂，稳定性好，存储时间长，且无局部刺激性、疼痛感。文档编号A61K47/16GK101390873SQ20081013849公开日2009年3月25日申请日期2008年8月7日优先权日2008年8月7日发明者辉宁,曲海军,荆凡波申请人:宁辉;曲海军;荆凡波