专利名称：：注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的处方领域，还涉及这种冻干粉针的制备工艺。
背景技术：
：三磷酸胞苷二钠的化学名称为胞嘧啶核苷-5-三磷酸酯二钠。三磷酸胞苷二钠是核苷酸药物，其主要药效成分三磷酸胞苷在机体内参与核酸及磷脂的合成代谢，促进蛋白质的合成。它可以调节和促进神经细胞、神经胶质细胞及血管壁细胞膜性结构的合成与构建，能够对抗由兴奋性氨基酸、自由基引起的神经细胞损伤。从而对上述细胞具有支持存活、增强活性、延缓死亡，提高细胞抗损伤、再生和修复能力，促进神经突起再生长，并改善支配血管的神经功能，起到抗血管硬化的作用。临床上主要用于治疗多种原因引起的神经系统疾病及血管硬化症以及颅脑外伤后综合症及其后遗症的辅助治疗。参与机体膜性结构合成与构建的三磷酸胞苷在细胞内可被分解代谢成一磷酸胞苷，然后在酶的作用下，逐步降解形成C02和H20，并释放能量。在机体内参与磷脂类及核酸的合成和代谢，是脑磷脂合成与核酸代谢的中间产物和能量来源。本品主药CTP在放置过程中容易脱掉磷酸键而生成CDP和CMP而引起含量较大幅度下降，与其它剂型如小水针和片剂相比，冻干粉针的稳定性相对较好，故提高注射用三磷酸胞苷二钠的质量稳定性很有必要，可为临床提供质量稳定的药叫o目前，市售的注射用三磷酸胞苷二钠在贮藏过程中含量不稳定，生产厂家不同的处方及其制备工艺所取得的样品的稳定性仍有较大区别，放置18个月(有效期)后含量降低在35%85%之间。
发明内容本发明的目的是提供一种易储存，药效稳定的注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。本发明的目的是这样实现的一种注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，由活性成分三磷酸胞苷二钠，稳定剂碳酸胍或/和精氨酸，赋形剂甘露醇或右旋糖酐40以及批pH调节剂组成;上述活性成分、稳定剂以及赋形剂的重量比为l:0.55:0.55稳定剂中碳酸胍与精氨酸的重量比为24:1;pH调节剂的加入量以控制干粉针剂的pH值在6.06.5之间为准。本发明的又一目的是提供上述注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备工艺。本发明的另一目的是这样实现的一种注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备工艺，主要包括以下步骤-(1)、称取处方量的赋形剂，置配液罐中，加注射用水配成10%的溶液，加热煮沸，搅拌溶解。加注射用水至总体积的80y。并将溶液冷却至4(TC以下待用。(2)、称取处方量的三磷酸胞苷二钠和稳定剂，倒入上述溶液中，搅拌使之溶解，再用稀盐酸调节pH值，使pH值控制6.06.5之间。pH值调到控制范围后将称好的活性炭(0.25%，g/L)加入药液中，充分搅拌、静置15分钟.将药液过滤脱炭并压至稀配罐中，补加注射用水至全量。(3)上述药液经检验pH值，含量合格后，采用微孔滤精滤，滤液澄明后，灌装于管制玻璃瓶中，盖上丁基胶塞；(4)取灌装后的半成品进行预冻23小时，温度低于-35°C;(5)预冻完成后进行升华干燥，保持冷凝器温度低于-45°C，干燥箱温度低于-2(TC，真空度低于13Pa;(6)升华干燥完成后进行再干燥，温度约为40。C，干燥时间约3hr;(7)冻干操作完成后立即压塞、轧盖，包装，成品检验合格后即得。本发明的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其优点在于(1)三磷酸胞苷二钠冻干粉针，通过加入稳定剂，解决了三磷酸胞苷二钠在lt藏过程中受热不稳定，易于水解成CDP和CMP的问题，提高了三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的质量稳定性和药品的安全有效性。本品具有相对于同产品的其它剂型更稳定，有更广阔的应用前景。(2)本发明的三磷酸胞苷二钠冻干粉针主要临床用于颅脑外伤后综合症及其后遗症的辅助治疗，是一种安全有效的神经细胞修复再生的药物，值得临床推广应用。本发明的注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针制备工艺简单，易操作，特别适合于大规模工业化生产。具体实施例方式实施例1制剂处方主药稳定剂三磷酸胞苷二钠碳酸胍赋形剂pH调节剂右旋糖酐40稀盐酸注射用水40g40g10g100g适量干粉针剂pH值6.2加至1500ml制成1000瓶制备工艺(1)称取处方量的右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10%的溶液，加热煮沸，搅拌溶解。加注射用水至总体积的80y。并将溶液冷却至4(TC以下待用。(2)将准确称量好的三磷酸胞苷二钠、碳酸胍和精氨酸倒入上述溶液中，搅拌使之溶解，再用稀盐酸调节pH值，使pH值控制6.06.5之间。pH值调到控制范围后将称好的活性炭(0.25%，g/L)加入药液中，充分搅拌、静置15分钟.将药液过滤脱炭并压至稀配罐中，补加注射用水至全量，取样做中间体检验，药液经检验pH值等检查合格后，采用微孔滤膜(《0.22iim)精滤，滤液澄明后，灌装于管制玻璃瓶中，盖上丁基胶塞。(3)取灌装后的半成品进行预冻23小时,温度低于-35°C。(4)预冻完成后进行升华干燥，保持冷凝器(冷阱)温度低于-45。C，干燥箱温度低于-2(TC,真空度低于13Pa。(5)升华干燥完成后进行再干燥，温度约为4(TC，干燥时间约3hr。(6)冻干操作完成后立即压塞、轧盖，包装，成品检验合格后即得。实施例2制剂处方主药稳定剂赋形剂pH调节剂三磷酸胞苷二钠右旋糖酐40苹果酸注射用水40g40g100g适量加至1500ml干粉针剂PH值6.35制成1000瓶按实施例1的工艺制备:实施例3制剂处方主药三磷酸胞苷二钠稳定剂碳酸胍赋形剂甘露醇pH调节剂稀盐酸注射用水pH调节剂谷氨酸注射用水40g40g100g适量干粉针剂pH值6.25加至1500ml制成1000瓶按实施例1的工艺制备。实施例4制剂处方主药三磷酸胞苷二:钠40g稳定剂.-碳酸胍40g赋形剂甘露醇100gpH调节剂枸橼酸适量3注射用水加至1500ml制成1000瓶按实施例1的工艺制备。实施例5制剂处方主药三磷酸胞苷二:钠20g稳定剂-碳酸胍40g精氨酸10g赋形剂右旋糖酐4080g适量千粉针剂pH值6.4加至1000ml制成1000瓶按实施例1的工艺制备,实施例6制剂处方:主药稳定剂赋形剂pH调节剂三磷酸胞苷二钠碳酸胍甘露醇稀盐酸注射用水20g40g10g80g适量干粉针剂pH值6.3加至1000ml制成1000瓶按实施例1的工艺制备。实施例7主药三磷酸胞苷二钠20g稳定剂碳酸胍40g精氨酸20g赋形剂右旋糖酐訓gpH调节剂枸橼酸适量二注射用水加至lOOOml干粉针剂pH值6.35制成1000瓶按实施例1的工艺制备。上述实施例制得的注射用三磷酸胞苷二钠各项指标如下1、性状白色冻干块状物或粉末。2、PH值6.06.53、可见异物合格4、无菌试验合格5、不溶性微粒合格6、含量合格7、有关物质合格三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的稳定性试验按照注射用三磷酸胞苷二钠质量标准对本品进行了加速试验和长期留样试验1、样品来源取实施3的注射用三磷酸胞苷二钠三批样品080601、080602、080603作为稳定性试验样品。2、主要考察项目性状、ra值、可见异物、含量和有关物质等，并于O月及试验末月考察无菌和热原。3、检验方法按照化学药品地标升国标第十六册注射用三磷酸胞苷二钠质量标准检验。4、加速试验试验条件方法取试验样品按市售包装，置于温度为30°C±2°C、相对湿度65%±5%的隔水式电热恒温培养箱中，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性主要考察项目检测，试验结果见表l。5、长期试验试验条件方法取三个批号的供试品，按市售包装，置于温度为25。C士2'C、相对湿度60%±10%的隔水式电热恒温培养箱中，在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样一次，按稳定性主要考察项目检测，试验结果见表2表1注射用三磷酸胞苷二钠三批样品加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2注射用三磷酸胞苷二钠三批样品长期试验结果批号时间性状pH值可见异物不溶性微粒含量有关物质无菌热原0806010白色冻千块状物6.4符合规定符合规定110.13.57符合规定符合规定3白色冻干块状物6.3符合规定符合规定109.33.78//6白色冻干块状物6.3符合规定符合规定109.53.95//0806020白色冻千块状物6.4符合规定符合规定108.53.68符合规定符合规定3白色冻干块状物6.4符合规定符合规定107.83.84//6白色冻干块状物6.4符合规定符合规定跳23.95//0806030白色冻干块状物6.3符合规定符合规定105,13.65符合规定符合规定3白色冻干块状物6.3符合规定符合规定105.93.79//6白色冻干块状物6.3符合规定符合规定105.03.89//5、稳定性试验结论由表1和表中的试验数据可知，三批样品经3(TC加速试验6个月和长期试验6-个月，性状、pH值、可见异物、有关物质和含量等各项指标检验结果与O月数据相比无明显变化和差异，证明本发明的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂组成比例及制备工艺切实可行，成品质量稳定，具有明显的稳定性优势。1权利要求1、一种注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其特征是由活性成分三磷酸胞苷二钠，稳定剂碳酸胍或/和精氨酸，赋形剂甘露醇或右旋糖酐40以及pH调节剂组成；上述活性成分、稳定剂以及赋形剂的重量比为1∶0.5～5∶0.5～5，稳定剂中碳酸胍与精氨酸的重量比为2～4∶1；pH调节剂的加入量以控制干粉针剂的pH值在6.0～6.5之间为准。2、根据权利要求1所述注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其特征是所述pH调节剂取自稀盐酸、苹果酸、枸橼酸、谷氨酸的一种或数种。3、根据权利要求2所述注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其特征是所述各组分组成如下三磷酸胞苷二钠40g;碳酸胍40g;精氨酸10g;右旋糖酐40100g;稀盐酸适量，干粉针剂pH值6.2。4、根据权利要求2所述注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其特征是所述各组分组成如下三磷酸胞苷二钠40g;精氨酸40g;右旋糖酐40100g;苹果酸适量，干粉针剂pH值6.35。5、根据权利要求2所述注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其特征是所述各组分组成如下三磷酸胞苷二钠40g;碳酸胍40g;甘露醇100g;稀盐酸适量，干粉针剂pH值6.25。6、根据权利要求2所述注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其特征是所述各组分组成如下三磷酸胞苷二钠40g;碳酸胍40g;甘露醇100g;枸橼酸适量，干粉针剂pH值6.35。7、根据权利要求2所述注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其特征是所述各组分组成如下三磷酸胞苷二钠20g;碳酸胍40g;精氨酸10g;右旋糖酐4080g;谷氨酸适量，干粉针剂pH值6.4。8、根据权利要求2所述注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其特征是所述各组分组成如下三磷酸胞苷二钠20g;碳酸胍40g;精氨酸10g;甘露醇80g;稀盐酸适量，干粉针剂pH值6.3。9、根据权利要求2所述注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其特征是所述各组分组成如下三磷酸胞苷二钠20g;碳酸胍40g;精氨酸20g;右旋糖酐40lOOg;枸橡酸适量，干粉针剂PH值6.35。10、一种如权利要求1所述的注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备工艺，主要包括以下步骤(1)、称取处方量的稳定剂，加注射用水搅拌，按0.2y。(g/ml)加入针用活性炭，搅拌1020分钟，滤过备用；(2)、称取处方量的赋形剂，加注射用水加热煮沸，搅拌溶解；按0.3%(g/ml)加入针用活性炭，搅拌10分钟20分钟，滤过，滤液放冷至室温待用；(3)称取处方量的三磷酸胞苷二钠，加注射用水适量，搅拌溶解，按0.2。/。(g/ml)加入针用活性炭，搅拌1020分钟分钟，滤过，滤液与上述溶液混合。加入pH调节剂调节溶液的pH值至6.06.5，定容至全量；(4)上述药液经检验pH值，含量合格后，采用微孔滤精滤，滤液澄明后，灌装；(5)取灌装后的半成品进行预冻23小时,温度低于-35。C;(6)预冻完成后进行升华干燥，保持冷凝器温度低于-45'C，干燥箱温度低于-20'C，真空度低于13Pa;(7)升华干燥完成后进行再干燥，温度约为4(TC，干燥时间约3hr;(8)冻干操作完成后立即压塞、轧盖，包装，成品检验合格后即得。全文摘要本发明公开了一种注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的处方及其制备工艺，该针剂由活性成分三磷酸胞苷二钠，稳定剂碳酸胍或/和精氨酸，赋形剂甘露醇或右旋糖酐40以及pH调节剂组成；活性成分与稳定剂和赋形剂的重量比为1∶0.5～5∶0.5～5，稳定剂中碳酸胍与精氨酸的重量比为2～4∶1；pH调节剂的加入量以控制干粉针剂的pH值在6.0～6.5之间为准。本发明的制备工艺是将各个组分的处方量先后溶于一定量的注射用水，再经过过滤，灌装，预冻，最后冻干。本发明提高了活性成分的稳定性，解决了现有冻干粉针剂在贮藏过程中，三磷酸胞苷二钠大幅度分解，药物有效性降低的问题。提高了药品使用的安全性，有利于药品的长时间储存。文档编号A61K31/7068GK101518515SQ20091005883公开日2009年9月2日申请日期2009年4月3日优先权日2009年4月3日发明者查任,萍刘,朱朝清,隆梁,程志鹏,芳雷申请人:四川科伦药物研究有限公司