专利名称：一种依替米贝中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于有机中间体制备技术领域，具体是涉及-法。
-种依替米贝中间体的制备方
背景技术：
依替米贝(Ezetimble，化学名1_ (4_氟苯基)-(3R) _[3_ (4_氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-酚基)-2_吖丁啶酮)，是由Schering-Plough制药公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年在美国首次上市，是首个获FDA批准的胆固醇吸收抑制剂，依替米贝不同于胆酸螯合剂，可选择性抑制胆固醇的吸收，同时和辛伐他汀联用被证明效果更好，另外，依替米贝对阿兹海默氏症的治疗作用正在临床试验中。鉴于依替米贝的较好疗效以及良好的市场反映，关于该药物的合成研究报道较多，其中最可行也是研究的比较多的Schering-Plough制药公司在专利文献W00034240中
公开的路线如下式所示
权利要求
1.一种依替米贝中间体的制备方法，包括(1)搅拌条件下，将4-(4-氟苯甲酰基)丁酸加入到有机溶剂A中，然后加入氯化试剂， 进行环合反应，环合反应完全后经后处理得到6- (4-氟苯基)-3，4- 二氢吡喃-2-酮；(2)将步骤(1)得到的6-(4_氟苯基)-3，4_二氢吡喃-2-酮溶解于溶剂B中，将溶解后的溶液加入到有机溶剂B、(S)-4-苯基噁唑烷酮和有机碱混合形成的反应体系中，进行缩合反应，缩合反应完成后，经后处理得到(4S) -3- [5- (4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。
2.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A 包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A 为二氯甲烷或甲苯。
4.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的氯化试剂包括氯化亚砜或草酰氯。
5.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的环合反应温度为30 90°C。
6.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸与氯化试剂的投料摩尔比为1 1.1 5。
7.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂B 为甲苯或二甲苯。
8.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺、三丙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的缩合反应温度为45°C 100°C。
10.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮及有机碱与步骤(1)中的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的投料摩尔比为0. 8 1. 2 1 3 1。
全文摘要
本发明公开了一种依替米贝中间体的制备方法，包括(1)搅拌条件下，将4-(4-氟苯甲酰基)丁酸加入到有机溶剂A中，然后加入氯化试剂进行环合反应，反应完全后处理得到6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮；(2)将6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮溶解于溶剂B中，将溶解后的溶液加入到有机溶剂B、(S)-4-苯基噁唑烷酮和有机碱混合形成的反应体系中，进行缩合反应，反应完成后处理得到(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。本发明采用廉价易得的氯化亚砜，草酰氯和三乙胺等原料，成本低，收率高，且整个制备方法简单，易于实施，便于实现工业化。
文档编号C07D263/26GK102285932SQ20111025657
公开日2011年12月21日 申请日期2011年9月1日 优先权日2011年9月1日
发明者余长泉, 杨健 申请人:浙江大学