本发明属于化学合成技术领域，具体涉及氧氟沙星噻唑类似物及其制备方法和应用。
背景技术：
喹诺酮类药物是最重要的一线抗菌药物之一，具有高口服生物利用度，良好的药代动力学特性和优异的疗效，已被用作对抗微生物病原体引起的发病率和死亡率的有效武器。自从20世纪60年代萘啶酸被发现以来，四代喹诺酮类药物已经被成功开发。对它们的作用机制研究表明这类药物可以靶向dna回旋酶和拓扑异构酶iv，从而干扰dna的复制，最终导致细菌细胞死亡。然而，由于在临床治疗中过度使用甚至滥用这类药物，使得致病菌的耐药性变得越来越严重，并且胃肠炎，呕吐和软骨损伤等一些副作用也逐渐出现，这对人类健康带来了巨大挑战，强调突出了开发更有效的具有更大潜力的，能够有效克服副作用和耐药性的新型喹诺酮衍生物的紧迫需求。氧氟沙星作为最常用的氟喹诺酮类药物之一，目前已经被广泛的用于治疗包括肺炎，尿路感染，前列腺炎以及某些类型的感染性腹泻在内的多种疾病。研究已经表明，氧氟沙星的羧基和羰基是引起耐药细菌和多重副作用的重要原因，因此对其羧基的修饰将具有非常重要的意义。
唑类是一种五元含氮杂环化合物，在药物化学领域发挥着重要作用，特别是在唑类抗菌药物方面。将唑类引入喹诺酮后，发现了大量基于喹诺酮的唑类衍生物，该类化合物不仅具有很强的生物活性而且具有高安全性。2-氨基噻唑作为最具代表性的唑类化合物，由于其独特的结构含有氮和硫原子，这使得其衍生物具有良好的结合能力与其功能靶点相结合，因而该类片段被医药化学家广泛用于药物的修饰与研发。将弱碱性的2-氨基噻唑片段与氧氟沙星杂合，取代其弱酸性的羧基，将有望有效克服氧氟沙星的副作用和耐药性，从而开发一系列新型的高活性的广谱抗菌药。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供氧氟沙星噻唑类似物及其可药用盐；目的之二在于提供氧氟沙星噻唑类似物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供氧氟沙星噻唑类似物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、氧氟沙星噻唑类似物及其可药用盐，结构如通式i所示：
式中：
r1为氨基、肼基、羟肼基、烷氧肼基、烷基、亚苄肼基、烷基酰肼基、苯磺酰肼基或萘酰亚胺；
r2，r3为氢、三氟甲基、氰基、硝基、氯、氟、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或六氢吡啶基，所述吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或六氢吡啶基均含有一个或多个取代基。
优选的，
r1为氨基、烷基、亚苄肼基、烷基酰肼基、苯磺酰肼基或萘酰亚胺；
r2，r3为氢、三氟甲基、氯、氟、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或六氢吡啶基。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的氧氟沙星噻唑类似物及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a、中间体ii的制备：以原甲酸三乙酯为起始原料，经过亲核取代、环化后得到相应的3-乙酰基喹诺酮中间体，所述3-乙酰基喹诺酮中间体再与溴乙醇经n-烷基化反应闭环，即得中间体ii-1和ii-2；
b、中间体iii的制备：以中间体ii-1和ii-2分别为起始原料，以冰醋酸为溶剂，经溴化，即得中间体iii-1、iii-2和iii-3；
c、通式i所示氧氟沙星噻唑类似物的制备：将中间体iii溶于溶剂中，与硫脲反应，即得通式i所示氧氟沙星噻唑类似物；
d、通式i所示氧氟沙星噻唑类似物的可药用盐的制备：将通式i所示氧氟沙星噻唑类似物溶于有机溶剂中，在搅拌条件下加入可药用酸，反应8-12h，即得通式i所示氧氟沙星噻唑类似物的可药用盐。
优选的，
步骤a中，所述n-烷基化反应中所用的碱为碳酸钾，所述环化后得到相应的3-乙酰基喹诺酮中间体与碱的摩尔比为1:1.2-1.5；
步骤b中，所述溴化时的温度为40-60℃；
步骤c中，所述溶剂为无水乙醇，所述硫脲反应时的温度为70-80℃；
步骤d中，所述有机溶剂为乙醇、乙醚、四氢呋喃或三氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂；所述可药用酸为盐酸、硝酸或醋酸中的一种。
3、所述的氧氟沙星噻唑类似物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌中的至少一种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌或近平滑假丝酵母菌中的至少一种。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，在氧氟沙星的c-6位引入生物活性片段氨基噻唑，并通过对噻唑环上氨基的不同修饰设计合成了一系列结构新颖的氧氟沙星噻唑类似物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853、大肠杆菌atcc25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc90023、近平滑假丝酵母菌atcc20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得且合成路线短。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
中间体ii的制备
参考文献“cui,s.f.；addla,d.；zhou,c.h.novel3aminothiazolquinolones:design,synthesis,bioactiveevaluation,sars,andpreliminaryantibacterialmechanism.j.med.chem.2016,59,4488–4510.”和“cheng,y.；avula,s.r.；gao,w.w.；addla,d.；tangadanchu,v.k.r.；zhang,l.；lin,j.m.；zhou,c.h.multi-targetingexplorationofnew2-aminothiazolylquinolones:synthesis,antimicrobialevaluation,interactionwithdna,combinationwithtopoisomeraseivandpenetrabilityintocells.eur.j.med.chem.2016,124,935–945.”所公开的方法进行制备。
实施例2
中间体iii-1的制备
在50ml圆底烧瓶中加入化合物ii-1(0.4g，1.619mmol)和冰醋酸(10ml)，在0℃下加入br2(0.125g，2.429mmol),然后将反应混合物在60℃下保持12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物iii-1(150mg)，产率28.62％；棕色粉末；熔点：242–244℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.67(s,1h,quinolone-5-h),7.50(dd,j＝9.1,2.0hz,1h,quinolone-10-h),7.33(dd,j＝9.4,2.2hz,1h,quinolone-8-h),4.91(s,2h,ch2br),4.58–4.55(m,2h,och2),4.52–4.46(m,2h,nch2)ppm。
实施例3
中间体iii-2的制备
在50ml圆底烧瓶中加入化合物ii-1(0.4g，1.619mmol)和冰醋酸(10ml)，在0℃下加入br2(0.125g，2.429mmol),然后将反应混合物在60℃下保持12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物iii-2(100mg)，产率30.72％；棕色粉末；熔点：168–170℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.81(s,1h,quinolone-5-h),7.84(s,1h,chbr2),7.53(dd,j＝9.0,2.7hz,1h,quinolone-10-h),7.37(dd,j＝9.4,2.7hz,1h,quinolone-8-h),4.63–4.50(m,4h,o-ch2-ch2-n)ppm。
实施例4
中间体iii-3的制备
在150ml圆底烧瓶中加入化合物ii-2(1.4g，5.322mmol)和冰醋酸(25ml)，在0℃下加入br2(3g，15.967mmol),然后将反应混合物在60℃下保持12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物iii-3(1g),产率55％；棕色粉末；熔点：230–232℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.84(s,1h,quinolone-5-h),7.83(s,1h,-chbr2),7.82(d,j＝8.7hz,1h,quinolone-8-h),7.58(d,j＝8.7hz,1h,quinolone-9-h),4.69–4.61(m,2h,o-ch2),4.57–4.50(m,2h,n-ch2)ppm。
实施例5
化合物i-1的制备
在100ml圆底烧瓶中，将化合物iii-1(0.1g,0.3077mmol)、硫脲(0.026g,0.338mmol)和乙醇(30ml)，控温70℃搅拌反应4h，冷却至室温，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物i-1(20mg)，产率21.50％；黄色粉末；熔点>250℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.55(s,1h,quinolone-5-h),7.68(s,1h,thiazole-4-h),7.49(dd,j＝9.3,2.4hz,1h,quinolone-10-h),7.20(dd,j＝9.3,2.2hz,1h,quinolone-8-h),6.91(s,2h,thazole-nh2),4.55(s,2h,c2-och2),4.43(d,j＝4.1hz,2h,c2-nch2)ppm。
实施例6
化合物i-2的制备
在100ml圆底烧瓶中，将化合物iii-3(1g,2.3874mmol)、硫脲(0.181g,2.3874mmol)和乙醇(30ml)，控温70℃搅拌反应4h，冷却至室温，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物i-2(0.467g)，产率61.20％；白色粉末；熔点>250℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.55(s,1h,quinolone-5-h),7.82(d,j＝8.8hz,1h,quinolone-8-h),7.68(s,1h,thiazole-4-h),7.40(d,j＝8.8hz,1h,quinolone-9-h),6.93(s,2h,thiazole-2-nh2),4.65–4.54(m,2h,c2-och2),4.47–4.37(m,2h,c3-nch2)ppm。
实施例7
化合物i-3的制备
在100ml圆底烧瓶中，将化合物i-1(0.3g,0.990mmol)、1-boc-哌嗪(0.6g,2.976mmol)和dmso(5ml)，控温80℃搅拌反应12h，冷却至室温，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物i-3(0.06g)，产率12.93％；黄色粉末；熔点176–178℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.31(s,1h,quinolone-5-h),8.10(s,1h,thiazole-4h),7.43(d,j＝8.3hz,1h,quinolone-10-h),7.21(d,j＝8.5hz,1h,quinolone-8-h),6.72(s,2h,thiazole-2-nh2),4.56–4.51(m,2h,c2-och2),4.36(s,2h,c3-nch2),3.39(s,2h,piperidine-ch2),3.26(s,2h,piperidine-ch2),2.28(s,4h,piperidine-2ch2),1.37(s,9h,n-boc-3ch3)ppm。
实施例8
化合物i-4的制备
在100ml圆底烧瓶中，将化合物iii-1(0.25g,0.769mmol)、2-乙酰肼基-1-硫代甲酰胺(0.102g,0.769mmol)和乙醇(5ml)，控温80℃搅拌反应3h，冷却至室温，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物i-4(0.06g)，产率21.73％；黄色粉末；熔点>250℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.16(s,1h,co-nh),9.27(s,1h,thiazole-2-nh),8.57(s,1h,quinolone-5-h),7.84(s,1h,thiazole-4-h),7.50(dd,j＝9.3,2.6hz,1h,quinolone-10-h),7.22(dd,j＝9.4,2.7hz,1h,quinolone-8-h),4.63–4.52(m,2h,c2och2),4.49–4.39(m,2h,c3-nch2),1.92(s,3h,-ch3)ppm。
实施例9
化合物i-5的制备
在100ml圆底烧瓶中，将化合物iii-1(0.15g,0.461mmol)、(e/z)-2-亚苄基肼-1-硫代甲酰胺(0.082g,0.461mmol)和乙醇(10ml)，控温70℃搅拌反应3h，冷却至室温，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物i-5(0.09g)，产率48.12％；黄色粉末；熔点>250℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h,thiazole-2-nh),8.59(s,1h,quionolone-5-h),8.08(s,1h,imine-ch),7.91(s,1h,thiazole-4-h),7.67(d,j＝7.7hz,2h,phenyl-2,6-h),7.52(dd,j＝9.2,2.0hz,1h,quinolone-10-h),7.44(t,j＝7.4hz,2h,phenyl-3,5-h),7.39(t,j＝7.1hz,1h,quinolone-8-h),7.26–7.20(m,1h,phenyl-4-h),4.57(d,j＝4.4hz,2h,c2-och2),4.46(d,j＝4.3hz,2h,c3-nch2)ppm。
实施例10
化合物i-6的制备
在100ml圆底烧瓶中，将化合物iii-1(0.5g,1.5389mmol)、2-苯磺酰肼-1-硫代甲酰胺(0.37g,1.53894mmol)和乙醇(10ml)，控温70℃搅拌反应3h，冷却至室温，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物i-6(0.35g)，产率49.17％；黄色粉末；熔点>250℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.27(s,1h,so2-nh),9.73(s,1h,thiazole-nh),8.55(s,1h,quinolone-5-h),7.80(s,1h,thiazole-4-h),7.76(d,j＝7.6hz,2h,phenyl2-h,6-h),7.50(d,j＝9.0hz,1h,quinolone-10-h),7.44(d,j＝7.8hz,2h,phenyl3-h,5-h),7.24(d,j＝9.2hz,1h,quinolone-8-h),4.56(s,2h,c2-och2),4.43(s,2h,c3-nch2),2.40(s,3h,-ch3)。
实施例11
化合物i-7的制备
在100ml圆底烧瓶中，将化合物iii-1(0.25g,0.769mmol)、1-(6-溴-1,3-二氧代-1h-苯并异喹啉-2(3h)-基)硫脲(0.267g,0.767mmol)和乙醇(10ml)，控温80℃搅拌反应4h，冷却至室温，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物i-7(44mg)，产率10.0％；黄色粉末；熔点>250℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.35(s,1h,thiazole-nh),8.71–8.65(m,2h,naphthalene-4,9-h),8.46(d,j＝7.8hz,1h,naphthalene-7-h),8.35(s,1h,quinolone-5-h),8.33–8.29(m,1h,naphthalene-8-h),8.08(dd,j＝8.4,7.4hz,1h,naphthalene-5-h),7.97(s,1h,thiazole-4-h),7.48(dd,j＝9.4,2.8hz,1h,quinolone-10-h),7.19(dd,j＝9.4,2.8hz,1h,quinolone-8-h),4.46–4.43(m,2h,c2-och2),4.28–4.25(m,2h,c3-nch2)ppm。
实施例12
氧氟沙星噻唑类似物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(clinicalandlaboratorystandardsinstitute,clsi)的96孔微量稀释法，测试实施例1中制备中间体ii-1和ii-2、实施例2-4中制备的iii-1、iii-2、iii-3和实施例5-11制得的氧氟沙星噻唑类似物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853、大肠杆菌atcc25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc90023、近平滑假丝酵母菌atcc20019)的最低抑制浓度(mic)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/ml的溶液，再用培养液稀释至128μg/ml，35℃培养24-72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定mic，结果见表1-3。
表1实施例1-11中制备的中间体及氧氟沙星噻唑类似物的体外抗革兰阳性菌活性数据(mic，μg/ml)
表2实施例1-11中制备的中间体及氧氟沙星噻唑类似物的体外抗革兰阴性菌活性数据(mic，μg/ml)
从表1、2可以看出，实施例1-11中制备的中间体及氧氟沙星噻唑类似物，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，其中氧氟沙星噻唑类似物i-1对金黄色葡萄球菌和mrsa显示出较好的生物活性，mic值分别为32和64μg/ml。令人惊奇的是中间体氧氟沙星类似物iii-2和iii-3也表现出较高的抗菌活性，对mrsa和肺炎克雷伯菌的抗菌活性尤为突出。其他部分化合物也展现出不同程度的抗菌活性。
表3实施例1-11中制备的中间体及氧氟沙星噻唑类似物的体外抗真菌活性数据(mic，μg/ml)
从表3可以看出，实施例1-11中制备的中间体及氧氟沙星噻唑类似物，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，其中氧氟沙星噻唑类似物i-1对白色念珠菌atcc90023和近平滑假丝酵母菌atcc20019的抗菌mic值均为64μg/ml。此外，氧氟沙星噻唑类似物i-6对热带假丝酵母菌也显示出好的生物活性，其mic值均为32μg/ml。氧氟沙星类似物部分中间体也有很好的的抗真菌活性，其生物活性可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例12
氧氟沙星噻唑类似物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的氧氟沙星噻唑类似物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的氧氟沙星噻唑类似物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的氧氟沙星噻唑类似物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种氧氟沙星噻唑类似物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物i-1片剂的制备
处方：化合物i-110g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物i-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物i-1胶囊剂的制备
处方：化合物i-125g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物i-1微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物i-4颗粒剂的制备
处方：化合物i-426g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物i-4、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物i-4注射剂的制备
处方：化合物i-410g，丙二醇500ml，注射用水500ml，共制成1000ml。
制法：称取化合物i-4、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10ml安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物i-4粉针剂的制备
制法：化合物i-4无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物i-6滴眼剂的制备
处方：化合物i-63.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000ml。
制法：称取化合物i-6、氯化钠加至500ml蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节ph至6.5，加蒸馏水至1000ml，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物i-6搽剂的制备
处方：化合物i-64g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100ml。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物i-6，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物i-6栓剂的制备
处方：化合物i-64g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100ml，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100ml，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物i-6，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物i-6软膏剂的制备
处方：化合物i-60.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物i-6，搅拌冷却，即得。
10、中间体iii-2与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：中间体iii-250g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的中间体iii-2、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、中间体iii-3气雾剂的制备
处方：中间体iii-32.5g，span203g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将中间体iii-3、span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。