本实用新型涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种低温全连续化反应系统。
背景技术：
相对传统化工装置而言，连续流动化学是一项革命性的颠覆传统化工的技术，它为医药化工产业开启了崭新的高效精细化时代，为医药行业的转型升级、提升创新能力、实现“零排放、绿色、可持续发展”提供有效的技术手段。
连续流反应器为这一目标提供了一个高效的工具。连续流动反应器较传统的釜式反应器而言，具有比表面积大、传递速率高、接触时间短、副产物少、转化率更高、操作性好、安全性高、快速直接放大等优点，连续流反应的各条件(反应物、产物、副产物、催化剂、溶剂、介质)微量化，温度、压力等反应条件可进行更精确调控，相比传统的批量反应(间歇反应)，在反应放大和优化的过程中，具有更高反应效率，更高重现性和稳定性。且连续流反应器具有热量缓冲需求量低、产量提高、试剂减少、自动化程度极高以及大大节省人力资源的优势。
在医药领域，使用连续流反应技术来替代传统的批次工艺釜式反应技术，正在得到各医药公司的高度重视并正在迅速发展。而在医药合成领域中，后处理技术却依然保持着它最初的状态，是一种间歇式的批次工艺，即需要使用传统的反应釜，来对反应后的混合物进行萃取、洗涤、浓缩、干燥、结晶等后处理操作。这种传统的，低效的间歇式后处理工艺，正在对高效的连续化反应技术形成瓶颈，急需要改进。
技术实现要素：
本实用新型的主要目的在于提供一种低温全连续化反应系统，以解决现有技术中的低温反应后处理效率低的问题。
为了实现上述目的，根据本实用新型的一个方面，提供了一种低温全连续化反应系统，包括：低温连续反应单元，具有粗产物体系出口；连续淬灭单元，具有粗产物体系进口和淬灭产物出口，粗产物体系出口与粗产物体系进口相连；连续分液单元，具有淬灭产物进口和粗产物出口，淬灭产物出口与淬灭产物进口相连；以及连续薄膜浓缩单元，具有粗产物进口和产物出口，粗产物出口与粗产物进口相连。
进一步地，上述连续淬灭单元包括：一级淬灭反应装置，具有第一淬灭剂入口、初淬灭产物出口和粗产物体系进口；二级淬灭反应装置，具有第二淬灭剂入口、初淬灭产物进口和淬灭产物出口，初淬灭产物出口与初淬灭产物进口相连；第一淬灭剂供应装置，与第一淬灭剂入口通过第三自动进料泵相连；第二淬灭剂供应装置，与第二淬灭剂入口通过第四自动进料泵相连。
进一步地，上述一级淬灭反应装置为第二盘管反应器，优选第二盘管反应器具有第二温度控制器；优选二级淬灭反应装置为连续反应釜，进一步优选连续反应釜设置有第三温度控制器。
进一步地，上述连续分液单元包括：连续分液柱，具有第一有机相出口、水相出口和淬灭产物进口，淬灭产物出口与淬灭产物进口通过第五自动进料泵相连；连续萃取分离柱，具有萃取剂进口、水相进口和第二有机相出口，水相出口与水相进口通过第六自动进料泵相连；有机相缓存储罐，具有第一有机相进口和粗产物出口，第一有机相出口、第二有机相出口与第一有机相进口相连，萃取剂供应装置，与萃取剂进口相连；优选连续分液柱具有第四温度控制器，优选连续萃取分离柱具有第五温度控制器。
进一步地，上述连续薄膜浓缩单元包括：连续干燥柱，具有干燥剂进口、第三有机相出口和粗产物进口，粗产物出口与粗产物进口通过第七自动进料泵相连；连续薄膜蒸发装置，具有第二有机相进口和产物出口，第三有机相出口与第二有机相进口通过第八自动进料泵相连。
进一步地，上述连续薄膜浓缩单元还包括干燥剂连续供应装置，干燥剂连续供应装置与干燥剂进口相连。
进一步地，上述干燥剂连续供应装置为螺旋给料器；优选连续干燥柱具有第六温度控制器。
进一步地，上述连续薄膜蒸发装置包括：第一连续薄膜蒸发器，具有第二有机相进口和第四有机相出口；第二连续薄膜蒸发器，具有第三有机相进口、共沸溶剂进口和产物出口，第四有机相出口与第三有机相进口通过第九自动进料泵相连；共沸溶剂供应装置，与共沸溶剂进口通过第十自动进料泵相连。
进一步地，上述第一连续薄膜蒸发器具有第七温度控制器，第二连续薄膜蒸发器具有第八温度控制器。
进一步地，上述低温连续反应单元包括：第一原料供应装置；敏性金属试剂供应装置；低温连续反应装置，具有第一原料进口、敏性金属试剂进口和粗产物体系出口，第一原料供应装置与第一原料进口通过第一自动进料泵相连，敏性金属试剂供应装置与敏性金属试剂进口通过第二自动进料泵相连；优选低温连续反应装置为第一盘管反应器，进一步优选第一盘管反应器具有第一温度控制器。
应用本实用新型的技术方案，该低温全连续反应系统包括了低温连续反应单元，即利用连续反应技术实现低温反应，有效提高了低温反应的热能以进一步使得反应温度更为温和，更好地控制副产物和杂质的产生，提高了产物的纯度和收率；低温反应后的物质经过连续淬灭单元、连续分液单元以及连续薄膜浓缩单元进行连续的后处理，使得低温反应后得到的目标产物能够得到及时分离，避免了产物积聚导致的副产物的增多，进而提高了分离效率和目标产物的收率，且由于副产物和杂质减少，因此产物提纯消耗的能源以及试剂也减少、即降低了产物提纯的能耗、废物排放和处理的成本。同时，低温全连续化反应系统的应用使得设备操作简便、安全性提高，操作者的工作强度降低、人工成本也降低。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本实用新型的进一步理解，本实用新型的示意性实施例及其说明用于解释本实用新型，并不构成对本实用新型的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本实用新型的一种实施例提供的低温全连续化反应系统的结构示意图；以及
图2示出了根据本实用新型的另一种实施例提供的低温全连续化反应系统的结构示意图。
其中，上述附图包括以下附图标记：
10、低温连续反应单元；11、第一原料供应装置；12、敏性金属试剂供应装置；13、低温连续反应装置；14、第一自动进料泵；15、第二自动进料泵；
20、连续淬灭单元；21、一级淬灭反应装置；22、二级淬灭反应装置；23、第一淬灭剂供应装置；24、第二淬灭剂供应装置；25、第三自动进料泵；26、第四自动进料泵；
30、连续分液单元；31、连续分液柱；32、连续萃取分离柱；33、有机相缓存储罐；34、萃取剂供应装置；35、第五自动进料泵；36、第六自动进料泵；
40、连续薄膜浓缩单元；41、连续干燥柱；42、连续薄膜蒸发装置；43、干燥剂连续供应装置；421、第一连续薄膜蒸发器；422、第二连续薄膜蒸发器；423、共沸溶剂供应装置；44、第七自动进料泵；45、第八自动进料泵；46、第九自动进料泵；47、第十自动进料泵。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本实用新型。
如本申请背景技术所分析的，现有技术的医药合成技术的后处理采用间歇批次工艺，导致后处理效率较低的问题，为了解决该问题，本申请提供了低温全连续化反应系统及应用。
在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种低温全连续化反应系统，如图1所示，该低温全连续化反应系统包括低温连续反应单元10、连续淬灭单元20、连续分液单元30以及连续薄膜浓缩单元40，低温连续反应单元10具有粗产物体系出口；连续淬灭单元20具有粗产物体系进口和淬灭产物出口，粗产物体系出口与粗产物体系进口相连；连续分液单元30具有淬灭产物进口和粗产物出口，淬灭产物出口与淬灭产物进口相连；连续薄膜浓缩单元40具有粗产物进口和产物出口，粗产物出口与粗产物进口相连。
本申请的低温全连续反应系统包括了低温连续反应单元10，即利用连续反应技术实现低温反应，有效提高了低温反应的热能以进一步使得反应温度更为温和，更好地控制副产物和杂质的产生，提高了产物的纯度和收率；低温反应后的物质经过连续淬灭单元20、连续分液单元30以及连续薄膜浓缩单元40进行连续的后处理，使得低温反应后得到的目标产物能够得到及时分离，避免了产物积聚导致的副产物的增多，进而提高了分离效率和目标产物的收率，且由于副产物和杂质减少，因此产物提纯消耗的能源以及试剂也减少、即降低了产物提纯的能耗、废物排放和处理的成本。同时，低温全连续化反应系统的应用使得设备操作简便、安全性提高，操作者的工作强度降低、人工成本也降低。
优选地，如图2所示，上述连续淬灭单元20包括一级淬灭反应装置21、二级淬灭反应装置22、第一淬灭剂供应装置23和第二淬灭剂供应装置24，一级淬灭反应装置21具有第一淬灭剂入口、初淬灭产物出口和粗产物体系进口；二级淬灭反应装置22具有第二淬灭剂入口、初淬灭产物进口和淬灭产物出口，初淬灭产物出口与初淬灭产物进口相连；第一淬灭剂供应装置23与第一淬灭剂入口通过第三自动进料泵25相连；第二淬灭剂供应装置24与第二淬灭剂入口通过第四自动进料泵26相连。其中的第一淬灭剂入口与粗产物体系进口可以为同一个口。
通过设置两级淬灭实现对低温反应的分步骤平稳淬灭，其中，利用第三自动进料泵25向一级淬灭反应装置21进行自动供料，利用第四自动进料泵26向二级淬灭反应装置22进行自动供料，实现淬灭剂的精确供料，有利于根据实际反应调整淬灭速度。
上述一级淬灭反应装置21和二级淬灭反应装置22可以采用采用现有技术常用的连续化反应装置，在本申请一种实施例中，上述一级淬灭反应装置21为第二盘管反应器，优选第二盘管反应器具有第二温度控制器；采用第二盘管反应器作为一级淬灭反应装置21，利用盘管反应器的特点使得淬灭剂和未反应完全物料能够更充分的接触，实现快速的淬灭反应，且在第二盘管反应器中设置有第二温度控制器，通过实施调整温度进一步提高淬灭效率。此外，优选二级淬灭反应装置22为连续反应釜，进一步优选连续反应釜设置有第三温度控制器。由于一级淬灭反应已经完成了对低温连续反应的大部分淬灭，因此采用连续反应釜作为二级淬灭反应装置22即可实现低成本的连续淬灭；进一步地通过第三温度控制器控制连续反应釜的温度，实现对淬灭反应进度的精确控制，提高淬灭反应效率，降低不必要的淬灭剂浪费。
上述的连续分液单元30可以根据具体的反应调整其具体的结构组成，优选如图2所示，上述连续分液单元30包括连续分液柱31、连续萃取分离柱32、有机相缓存储罐33和萃取剂供应装置34，连续分液柱31具有第一有机相出口、水相出口和淬灭产物进口，淬灭产物出口与淬灭产物进口通过第五自动进料泵35相连；连续萃取分离柱32具有萃取剂进口、水相进口和第二有机相出口，水相出口与水相进口通过第六自动进料泵36相连；有机相缓存储罐33具有第一有机相进口和粗产物出口，第一有机相出口、第二有机相出口与第一有机相进口相连，萃取剂供应装置34与萃取剂进口相连。利用连续分液柱31对淬灭产物进行分液，从而在不需要添加任何试剂的情况下实现有机相和水相的初步分离；然后利用连续萃取分离柱32对水相进行萃取分离其中的有机相，实现对目标产物的进一步回收。为了提高分离效率，优选连续分液柱31具有第四温度控制器，优选连续萃取分离柱32具有第五温度控制器。
上述的连续薄膜浓缩单元40用于对连续分液单元30分离得到的有机相进行进一步分离提纯处理，优选如图2所示，上述连续薄膜浓缩单元40包括连续干燥柱41和连续薄膜蒸发装置42，连续干燥柱41具有干燥剂进口、第三有机相出口和粗产物进口，粗产物出口与粗产物进口通过第七自动进料泵44相连；连续薄膜蒸发装置42具有第二有机相进口和产物出口，第三有机相出口与第二有机相进口通过第八自动进料泵45相连。利用上述连续干燥柱41对有机相中的残留的水相进行吸收处理，从而提高有机相的纯度；然后利用连续薄膜蒸发装置42对提纯后的有机相进行连续的蒸发处理，通过薄膜蒸发的高效、高纯分离特点，实现对产物的高效分离。
为了便于根据有机相中的水相浓度调整干燥剂的使用量，优选上述连续薄膜浓缩单元40还包括干燥剂连续供应装置43，干燥剂连续供应装置43与干燥剂进口相连。利用干燥剂连续供应装置43连续地供应干燥剂，并且通过调整干燥剂的供应速度实现干燥剂用量的调整，从而提高干燥剂的利用效率。
优选上述干燥剂连续供应装置43供应干燥剂，优选其中的干燥剂为固体干燥剂，进而优选上述干燥剂连续供应装置43为螺旋给料器。进一步地，为了提高干燥剂对有机相中水相的吸附效果，优选连续干燥柱41具有第六温度控制器，以调整吸附温度，提高干燥剂的吸附效果。
在本申请另一种实施例中，如图2所示，上述连续薄膜蒸发装置42包括第一连续薄膜蒸发器421、第二连续薄膜蒸发器422和共沸溶剂供应装置423，第一连续薄膜蒸发器421具有第二有机相进口和第四有机相出口；第二连续薄膜蒸发器422具有第三有机相进口、共沸溶剂进口和产物出口，第四有机相出口与第三有机相进口通过第九自动进料泵46相连；共沸溶剂供应装置423与共沸溶剂进口通过第十自动进料泵47相连。通过设置第一连续薄膜蒸发器421对干燥后的有机相进行蒸发处理，以对目标产物进行提纯处理，然后再通过设置第二连续薄膜蒸发器422，利用共沸剂参与的情况下对有机相进行进一步的蒸发处理，实现对目标产物的提纯。上述共沸剂通过共沸剂供应装置实施提供，进而保证了第二连续薄膜蒸发器422的稳定、连续进行。上述的共沸剂进口和第三有机相进口可以为同一进口。
优选地，上述第一连续薄膜蒸发器421具有第七温度控制器，第二连续薄膜蒸发器422具有第八温度控制器。以控制薄膜蒸发的温度，提高目标产物的提纯效率。
本申请的低温全连续化反应系统应用于多种低温反应，尤其适用于敏性金属试剂参与的低温反应，优选如图2所示，上述低温连续反应单元10包括第一原料供应装置11、敏性金属试剂供应装置12和低温连续反应装置13，低温连续反应装置13具有第一原料进口、敏性金属试剂进口和粗产物体系出口，第一原料供应装置11与第一原料进口通过第一自动进料泵14相连，敏性金属试剂供应装置12与敏性金属试剂进口通过第二自动进料泵15相连。利用上述第一自动进料泵14和第二自动进料泵15控制参与反应的反应物的进料速度，进而以此来调整低温度反应的保留时间，同时根据上述第一自动进料泵14和第二自动进料泵15的进料速度调整后续各自动进料泵的速度与其相适应。
此外，优选低温连续反应装置13为第一盘管反应器，进一步优选第一盘管反应器具有第一温度控制器。当然，上述低温连续反应装置13也可以为连续反应釜，采用第一盘管反应器的优势是物料的接触性更好，反应效率更高。
为了使本领域技术人员更方便地使用上述系统，在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种上述任一种的低温全连续化反应系统在低温全连续化反应中的应用。
将本申请的低温全连续化反应系统应用于低温全连续化反应中时，利用连续反应技术实现低温反应，有效提高了低温反应的热能以进一步使得反应温度更为温和，更好地控制副产物和杂质的产生，提高了产物的纯度和收率；低温反应后的物质经过连续淬灭单元20、连续分液单元30以及连续薄膜浓缩单元40进行连续的后处理，使得低温反应后得到的目标产物能够得到及时分离，避免了产物积聚导致的副产物的增多，进而提高了分离效率和目标产物的收率，且由于副产物和杂质减少，因此产物提纯消耗的能源以及试剂也减少、即降低了产物提纯的能耗、废物排放和处理的成本。同时，低温全连续化反应系统的应用使得设备操作简便、安全性提高，操作者的工作强度降低、人工成本也降低。
优选地，上述应用包括二异丁基氢化铝还原三氟丙酸乙酯制备三氟丙醇的反应以及后处理过程，其中二异丁基氢化铝为敏性金属试剂。由于采用低温全连续化反应系统进行上述反应，因此可以提高热量的利用效率，优选二异丁基氢化铝还原三氟丙酸乙酯的还原温度为-30～0℃。
以下将结合图2对上述低温全连续化反应系统的工作流程进行说明，首先第一原料供应装置11中的原料溶液，及敏性金属试剂供应装置12中的敏性金属试剂同时由第一自动进料泵14和第二自动进料泵15分别泵入低温连续反应装置13(即第一连续盘管反应器)中，低温连续反应装置13通过第一温度控制器控制低温连续反应装置13的温度，以确保达到工艺要求的温度。从低温连续反应装置13中出来的混合物进入一级淬灭反应装置21，同时进入的还有第一淬灭剂，用于将过量的敏性金属试剂进行一级淬灭。一级淬灭反应装置21通过其第二温度控制器确保反应在工艺温度范围内。从一级淬灭反应装置21中出来的混合物进入二级淬灭反应装置22，同时进入的还有第二淬灭剂，第一淬灭剂和第二淬灭剂可以相同，用于进一步将敏性金属试剂进行彻底淬灭，同时将体系中的无机物从反应有机相中洗入水相中，反应温度可通过第三温度控制器来控制。二级淬灭反应装置22中的体系通过第五自动进料泵35转移至连续分液柱31中进行连续分液，下层水相连续进入水相储罐，上层有机相连续进入有机相缓存储罐33。连续分液柱31通过第四温度控制器控温。水相储罐中的水相通过第六自动进料泵36连续转移至连续萃取分离柱32中，同时通过连续泵泵入萃取溶剂。连续萃取分离柱32的温度通过底物温度控制器进行控温，在连续萃取分离柱32中，水相被进一步萃取后，连续流出进入废水储罐，萃取后的有机相则连续进入有机相缓存储罐33。有机相缓存储罐33中的有机相通过第七自动进料泵44连续转移至连续干燥柱41中，同时，固体干燥剂由干燥剂连续供应装置43连续加入连续干燥柱41中对有机相进行干燥，连续干燥柱41温度由第六温度控制器进行控制。在连续干燥柱41中干燥吸水后形成水相，从干燥柱底层出液口连续排出，有机相由连续干燥柱41上层出液口连续排出进入干燥后有机相储罐。有机相储罐中的有机相由第八自动进料泵45泵入第一连续薄膜蒸发器421，其浓缩温度由第七温度控制器控制。有机相经过第一连续薄膜蒸发器421浓缩后进入储罐，中的有机相经第九自动进料泵46连续进入第二连续薄膜蒸发器422，同时进入的还有共沸溶剂供应装置423通过第十自动进料泵47泵入第二连续薄膜蒸发器422的共沸剂。第二连续薄膜蒸发器422的作用是通过共沸剂共沸脱水，将产品进一步干燥至合格，第二连续薄膜蒸发器422的浓缩温度由第八温度控制器控制。第二连续薄膜蒸发器422中出来的液体即为最终合格的产品，由接收罐接收。
以下将结合实施例和对比例进一步说明本申请的有益效果。
以二异丁基氢化铝还原三氟丙酸乙酯制备三氟丙醇，反应路线如下：
实施例1
采用连续生产工艺进行上述反应，连续生产工艺采用图2所示的系统实施，其中，二异丁基氢化铝和三氟丙酸乙酯的摩尔比为1.25，第一次淬灭的淬灭剂为乙醇，淬灭剂的用量为5.0当量，淬灭温度为20℃；第二次淬灭的淬灭剂为10％硫酸水溶液，淬灭剂的用量为2.5当量，淬灭温度为20℃；第一次分液的温度为20℃；萃取分液的温度为20℃，萃取剂为2-甲基四氢呋喃，萃取剂用量相对于三氟丙酸乙酯为5～10mL/g；干燥分液的温度为20℃，干燥剂为无水硫酸镁，干燥剂用量相对于三氟丙酸乙酯为1.0g/g；第一次薄膜浓缩温度为25℃，浓缩真空度为-0.09MPa；第二次薄膜浓缩温度为20℃，浓缩真空度为-0.09，共沸剂为乙醇，共沸剂的用量为相对于三氟丙酸乙酯为3g/L。
实施例2
采用连续生产工艺进行上述反应，连续生产工艺采用图2所示的系统实施，其中，二异丁基氢化铝和三氟丙酸乙酯的摩尔比为1.05，第一次淬灭的淬灭剂为乙醇，淬灭剂的用量为6.0当量，淬灭温度为0℃；第二次淬灭的淬灭剂为10％硫酸水溶液，淬灭剂的用量为1.5当量，淬灭温度为30℃；第一次分液的温度为30℃；萃取分液的温度为30℃，萃取剂为2-甲基四氢呋喃，萃取剂用量相对于三氟丙酸乙酯为5mL/g；干燥分液的温度为10℃，干燥剂为无无水硫酸钠，干燥剂用量相对于三氟丙酸乙酯为1.5g/g；第一次薄膜浓缩温度为30℃，浓缩真空度为-0.08MPa；第二次薄膜浓缩温度为30℃，浓缩真空度为-0.08MPa，共沸剂为乙醇，共沸剂的用量为相对于三氟丙酸乙酯为1g/L。
实施例3
采用连续生产工艺进行上述反应，连续生产工艺采用图2所示的系统实施，其中，二异丁基氢化铝和三氟丙酸乙酯的摩尔比为1.50，第一次淬灭的淬灭剂为乙醇，淬灭剂的用量为3.0当量，淬灭温度为30℃；第二次淬灭的淬灭剂为10％硫酸水溶液，淬灭剂的用量为3.0当量，淬灭温度为0℃；第一次分液的温度为10℃；萃取分液的温度为10℃，萃取剂为2-甲基四氢呋喃，萃取剂用量相对于三氟丙酸乙酯为10mL/g；干燥分液的温度为30℃，干燥剂为无水碳酸钾，干燥剂用量相对于三氟丙酸乙酯为0.5g/g；第一次薄膜浓缩温度为15℃，浓缩真空度为-0.1MPa；第二次薄膜浓缩温度为15℃，浓缩真空度为-0.1MPa，共沸剂为乙醇，共沸剂的用量为相对于三氟丙酸乙酯4g/L。
对比例1
采用批次生产工艺实施同实施例1相同的过程，其中除了反应温度不同外，其它各参数均与实施例1相同。
两种工艺的反应时间和温度如下表所示：
根据上述比较可以看出，采用本申请的低温全连续化反应系统可以提高产物收率，并且缩短反应时间，即相对于批次反应提高了后处理的效率。
从以上的描述中，可以看出，本实用新型上述的实施例实现了如下技术效果：
本申请的低温全连续反应系统包括了低温连续反应单元，即利用连续反应技术实现低温反应，有效提高了低温反应的热能以进一步使得反应温度更为温和，更好地控制副产物和杂质的产生，提高了产物的纯度和收率；低温反应后的物质经过连续淬灭单元、连续分液单元以及连续薄膜浓缩单元进行连续的后处理，使得低温反应后得到的目标产物能够得到及时分离，避免了产物积聚导致的副产物的增多，进而提高了分离效率和目标产物的收率，且由于副产物和杂质减少，因此产物提纯消耗的能源以及试剂也减少、即降低了产物提纯的能耗、废物排放和处理的成本。同时，低温全连续化反应系统的应用使得设备操作简便、安全性提高，操作者的工作强度降低、人工成本也降低。
以上所述仅为本实用新型的优选实施例而已，并不用于限制本实用新型，对于本领域的技术人员来说，本实用新型可以有各种更改和变化。凡在本实用新型的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本实用新型的保护范围之内。