本发明涉及新型放射性氟标记前体化合物、及使用该前体化合物的放射性氟标记化合物的制造方法。
背景技术：
以往，就放射性氟标记反应而言，大多是准备使离去基团键合于靶基质的氟标记部位而得到的化合物作为标记前体化合物，并利用使放射性氟化物离子f与该标记前体化合物反应的亲核取代反应来进行。而且，通常而言，该反应是针对大量的标记前体化合物使用少量的放射性氟化物离子f来进行的。因此，所得到的放射性氟标记化合物的纯化通常利用hplc法、通过与大量的未反应的标记前体化合物分离而进行。
然而，hplc法繁杂、耗费时间，且考虑到放射性氟的半衰期为110分钟，这些成为导致目标化合物的收量降低的主要原因。作为无需hplc纯化的替代战略，专利文献1及2提出了：准备用化合物m(纯化部分)对上述标记前体化合物的离去基团的部分进行修饰而成的化合物作为标记前体化合物，并使放射性氟化物离子f等亲核试剂与该化合物反应，从而能够容易地将含有纯化部分m的物质种类从不含有纯化部分m的其他物质种类分离出来。
另外，本申请人已针对使用不同于以往的离去基团的新型离去基团的标记前体化合物及标记方法申请了专利(专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2009/127372号公报
专利文献2：国际公开第2011/006610号公报
专利文献3：日本特开2017-52713号公报
技术实现要素：
专利文献1所记载的方法的构思为：在放射性氟化反应后，针对前体化合物的纯化部分m，使固定于树脂的活性基团与其发生化学作用。因而，存在下述问题：对放射性氟化率造成不良影响；需要制备导入了特殊的活性基团等的树脂；或者在放射性氟化反应后，需要附加进一步的反应条件(加热、试剂添加等)；等等。
专利文献2中记载的方法的构思为：通过使标记前体化合物的logd与放射性标记化合物的logd之差为1.5以上，从而使得容易进行放射性标记化合物的分离。但是，专利文献2中公开的离去基团的种类有限，难以根据各基质的特性进行设计，另外，也存在必须使用剧毒的氯磺酸等合成上的问题。另外，对于所分离的放射性标记化合物的纯度也要求进一步的改善。
另外，专利文献3的方法限于基质为具有新戊基的化合物，并未着眼于向不具有新戊基的化合物的应用。
本发明的目的在于提供一种方法，其能够实现灵活的离去基团设计，将放射性氟化率维持在与现有方法同等的程度，并且能够在放射性氟化反应后利用简便的纯化方法将放射性氟标记化合物与未反应的前体化合物分离纯化。
本申请的发明人为解决上述课题而进行了深入研究，结果发现能够提供下述方法，即，通过向由苯磺酰氧基形成的离去基团的苯环上导入任意的疏水性酰胺标签(tag)，从而能够将放射性氟化率维持在与现有方法同等的程度，并且能够在放射性氟化反应后利用简便的纯化方法将放射性氟标记化合物与未反应的前体化合物分离纯化，从而完成了本发明。
即，根据一个方面，本发明提供标记前体化合物，其为下述通式(1)表示的放射性氟标记化合物的标记前体化合物，
[化学式1]
〔式中，
s表示基质，
l表示碳原子数为1～6的、可包含醚基的直链烷基。〕
所述标记前体化合物由下述通式(2)表示，
[化学式2]
〔式中，
s及l与上述通式(1)相同，
r1及r2各自独立地表示碳原子数1～30的直链或支链烷基、或者取代或未取代的单环或稠合多环芳基，
r3各自独立地表示碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，
p表示0～4的整数。〕。
另外，根据其他方面，本发明还提供放射性氟标记化合物的制造方法，其包括使上述的标记前体化合物与[18f]氟化物离子反应、从而得到上述通式(1)表示的放射性氟标记化合物的工序。
根据本发明，作为放射性氟标记反应的标记前体化合物，使用了上述通式(2)表示的化合物、即向作为离去基团的苯磺酰氧基的苯环上导入疏水性的酰胺取代基而成的化合物，因此，能够将放射性氟化率维持在与现有方法同等的程度，并且能够在放射性氟化反应后利用简便的纯化方法将放射性氟标记化合物与未反应的前体化合物分离纯化。
具体实施方式
1.放射性氟标记前体化合物
本发明的放射性氟标记前体化合物为上述通式(1)表示的放射性氟标记化合物的前体化合物，并具备上述通式(2)所示的结构。上述通式(1)表示的放射性氟标记化合物的clogp(clogp(1))优选为-1.4～5.0，更优选为2.0～5.0。就该标记前体化合物而言，优选以上述通式(1)表示的放射性氟标记化合物的clogp(clogp(1))与上述通式(2)表示的前体化合物的clogp(clogp(2))之差(clogp(2)-clogp(1))成为2以上的方式进行设计，更优选为3以上，进一步优选为5以上，尤其优选为8以上。上限没有特别限定，上述clogp之差(clogp(2)-clogp(1))优选为50以下，考虑前体化合物在反应液中的溶解性时，30以下是更实用的。通过这样的方式，能够在放射性氟标记反应后利用反相固相萃取小柱(reversed-phasecartridgecolumn)等简易柱层析、简便且短时间地将未反应的前体化合物与作为目标的放射性氟标记化合物分离开。
本发明中，作为r1及r2的烷基，可举出碳原子数1～30的直链或支链烷基，碳原子数优选为4～24，更优选为8～18，优选为直链烷基。作为r1及r2的单环芳基，可举出苯基，作为稠合多环芳基，可举出萘基、蒽基等。该烷基以及单环及稠合多环芳基的氢原子可被烷基、烷氧基、卤素原子等取代。r1及r2可以相同也可以不同，优选为相同基团。本发明的前体化合物的由-conr1r2表示的基团可以键合于苯基的间位、邻位及对位中的任意位置，但优选键合于对位。
需要说明的是，本说明书中，卤素是指氟、氯、溴或碘中的任一者。
本发明中，作为r3的烷基，例如，可举出碳原子数1～4的直链或支链烷基，作为r3的烷氧基，例如，可举出碳原子数1～4的直链或支链烷氧基。本发明的前体化合物中，p表示0～4的整数，但优选p为0的情况、即上述通式(2)的化合物的苯基未被-conr1r2以外的基团所取代的情况。
就本发明的放射性氟标记前体化合物而言，优选的是，通式(2)中，-conr1r2(r1及r2各自独立地优选为碳原子数1～30的直链烷基、或者取代或未取代的稠合多环芳基)键合于对位，且p为0。
本发明中，l表示碳原子数为1～6的、可包含醚基的直链烷基(接头(linker))。l可以为例如＊-o(ch2)n-、＊-(ch2)n-或＊-(och2ch2)m-表示的基团〔n为1～5的整数，m为1～3的整数，＊表示与s的键合部位。〕。
本发明中，作为s，可适当采用使上述通式(1)表示的化合物可被用作放射性医药品的基团，例如，可以为下述式(s-1)表示的基团、下述式(s-2)表示的基团。
[化学式3]
〔上述式(s-1)中，s’为s的一部分，q为0或1，星号为与l的键合部位。〕
[化学式4]
〔上述式(s-2)中，s’为s的一部分，x1及x3各自独立地表示氢原子或卤素原子，x2表示氢原子、卤素原子或氰基(nitrilegroup)，但x1、x2及x3中的至少一者为卤素原子，星号为与l的键合部位。〕
本发明中，作为上述式(s-1)表示的基团的具体例，例如，可举出下述式(s-3)、(s-4)、(s-5)及(s-6)表示的基团。
[化学式5]
〔式中，q与上述式(s-1)相同，r11为卤素原子，星号表示与l的键合部位。〕
[化学式6]
〔式中，q与上述式(s-1)相同，j为o、s、nh或nme，星号表示与l的键合部位。此处，me表示甲基。〕
[化学式7]
〔式中，q与上述式(s-1)相同，z为碳或氮，me表示甲基，星号表示与l的键合部位。〕
[化学式8]
〔式中，q与上述式(s-1)相同，pg1表示氨基的保护基团，pg2表示羧基的保护基团，星号表示与l的键合部位。〕
上述式(s-3)中，q优选为1。另外，s为上述式(s-3)表示的基团的情况下，l优选为＊-o(ch2)n-表示的基团〔＊为与上述式(s-3)的键合部位，n为1～5的整数，优选为2～4的整数〕。
上述式(s-4)中，q优选为0，j优选为o。另外，s为上述式(s-4)表示的基团的情况下，l优选为＊-o(ch2)n-表示的基团〔＊为与上述式(s-4)的键合部位，n为1～5的整数，优选为2〕。
上述式(s-5)中，q优选为0。另外，s为上述式(s-5)表示的基团的情况下，l优选为＊-(och2ch2)m-表示的基团〔＊为与上述式(s-5)的键合部位，m为1～3的整数，优选为3〕。
上述式(s-6)中，q优选为0。另外，s为上述式(s-6)表示的基团的情况下，l优选为＊-(ch2)n-表示的基团〔＊为与上述式(s-6)的键合部位，n为1～5的整数，优选为2〕。
另外，本发明中，作为上述式(s-2)表示的基团的具体例，例如，可举出下述式(s-7)表示的基团。
[化学式9]
〔式中，x1、x2及x3与上述式(s-2)相同，r12表示氢原子、卤素原子、或co2ra，ra表示碳原子数1～10的烷基，星号表示与l的键合部位。〕
上述式(s-7)中，r12优选为氢原子，x1优选为氢原子或卤素原子，就x2而言，与x1独立地优选为卤素原子，x3优选为氢原子。另外，s为上述式(s-7)表示的基团的情况下，l优选为＊-(ch2)n-表示的基团〔＊为与上述式(s-7)的键合部位，n为1～5的整数，优选为2或3〕。
另外，关于作为基质s可采用的其他例子，可举出下述式(s-8)表示的基团。
[化学式10]
〔式中，x4为卤素原子或甲基，r13为氢原子或碳原子数1～6的烷基，星号表示与l的键合部位。〕
上述式(s-8)中，x4优选为卤素原子，r13优选为甲基。另外，s为上述式(s-7)表示的基团的情况下，l优选为＊-(ch2)n-表示的基团〔＊为与上述式(s-7)的键合部位，n为1～5的整数，优选n为3〕。
作为从本发明的标记前体化合物得到的上述通式(1)的放射性标记化合物，可举出各种放射性医药品，优选为作为基于正电子发射型断层显像法(pet)的诊断试剂使用的医药品，例如，采用上述式(s-3)作为基质s的情况下，可举出国际公开2007/135890中公开的淀粉样蛋白亲和性化合物。另外，采用上述式(s-4)作为基质s的情况下，可举出国际公开2005/079391中公开的心肌灌注显像化合物(例如，flurpiridaz等)。另外，采用上述式(s-5)作为基质s的情况下，可举出florbetapir、florbetaben等淀粉样蛋白显像化合物，采用上述式(s-6)作为基质s的情况下，可举出o-(2-氟乙基)-l-酪氨酸(fet)等肿瘤显像化合物。另外，采用上述式(s-7)作为基质s的情况下，可举出国际公开2015/199205中公开的肾上腺疾病的图像诊断用化合物。另外，采用上述式(s-7)作为基质s的情况下，可举出国际公开99/01184中公开的单胺再摄取部位的定位(mapping)用化合物(例如，fp-cit)。
就本发明的放射性氟标记前体化合物而言，例如如下述合成路线1所示，可通过下述方式制造：针对在要导入放射性氟的部位上键合有羟基的化合物(oh体)，使其与磺酰氟(其与离去基团对应)和二氮杂双环十一碳烯(dbu)作用。需要说明的是，下述合成路线1中，s、l、r1～r3及p与上述通式(2)中涉及的上述相应符号相同，x为卤素原子。
[化学式11]
2.使用放射性氟标记前体化合物的放射性氟标记化合物的制造方法
根据本发明，通过将上述通式(2)表示的放射性氟标记前体化合物供于与[18f]氟化物离子反应的工序(放射性氟标记反应工序)，从而能够制造上述通式(1)表示的放射性氟标记化合物。
上述放射性氟标记反应优选在非活性溶剂中、在碱的存在下进行。具体而言，作为[18f]氟化物离子，使用利用回旋加速器从[18o]水制造的[18f]氟化物离子水溶液，作为碱，例如使用四丁基铵、或碳酸钾/kryptofix222，在乙腈、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜这样的非质子性溶剂等适当溶剂中于20～120℃的温度下反应，从而能够得到上述通式(1)的化合物。该放射性氟标记反应可以使用具备反应容器及掩蔽体的合成装置来实施。另外，该合成装置可以为将全部的工序自动化的自动合成装置。
上述反应工序中，除了作为目标化合物的上述通式(1)的化合物以外，作为副产物，未反应的前体化合物(即，上述通式(2)表示的化合物)、下述通式(3)表示的oh体等也混合存在。
[化学式12]
(式中，s及l与上述通式(1)相同。)
就作为目标化合物的上述通式(1)的化合物的纯化而言，可按照使用了反相固相萃取小柱的固相萃取法来进行。具体而言，通常，与作为目标化合物的上述通式(1)的化合物相比，未反应的前体化合物(即，上述通式(2)表示的化合物)的脂溶性更高，换言之，疏水性更高。因此，通过利用该疏水性的差异的方法，例如，将由上述放射性氟标记反应工序得到的反应混合物添加至填充有十八烷基硅胶等的反相固相萃取小柱，将[18f]氟化物离子分离后，向该柱中通入适当的洗脱溶剂，从而能够将作为目标化合物的上述通式(1)的化合物洗提而分离回收。作为洗脱溶剂，例如，可举出乙腈、乙醇、叔丁醇、甲醇等水溶性溶剂、或者它们与水的混合液。所回收的目标化合物即上述通式(1)的化合物可根据需要进行脱保护等，制成最终目标化合物。
实施例
以下，利用实施例，对本发明进一步具体地说明，但本发明并不仅限定于下述的实施例。
需要说明的是，下述实施例中，将供于实验的各化合物的名称如表1那样进行定义。
[表1]
表1:化合物编号及结构式
实施例中，各化合物的分子结构用nmr光谱进行鉴定。作为nmr装置，使用avanceiiihd(bruker公司制)，溶剂使用氘代氯仿。1h-nmr以共振频率500mhz进行测定。13c-nmr以共振频率125mhz进行测定。全部的化学位移为δ级别(δ)上的ppm，此外，关于信号的微细分裂，使用缩写(s：单峰，d：二重峰，t：三重峰，dd：双二重峰，dt：双三重峰，dq：双四重峰，m：多重峰，br：宽峰)来表示。
以下，实施例中，“室温”为25℃。
各化合物的合成例中，化合物合成的各步骤可根据需要重复进行数次，确保在其他合成中作为中间体等使用时所需的量。
(实施例1)前体化合物1的合成
按照下述合成路线，合成了4-(二丁基氨基甲酰基)苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯(前体化合物1)。
[化学式13]
步骤1：4-(二丁基氨基甲酰基)苯磺酰氟的合成
将二丁基胺(280μl，1.60mmol)溶解于二氯甲烷(12ml)中，加入三乙胺(0.25ml，1.8mmol)，冷却至0℃后，加入4-氟磺酰基苯甲酰氯(233mg，1.05mmol)，并于0℃搅拌5小时。反应结束后，将反应液加入至1mol/l盐酸中，用乙酸乙酯进行2次萃取。将合并的乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水进行清洗，然后用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3：1)进行纯化，得到4-(二丁基氨基甲酰基)苯磺酰氟(191mg，0.61mmol)。
1h-nmr：δ8.06(d，2h，j＝8.5hz)，7.59(d，2h，j＝8.0hz)，3.51(t，2h，j＝7.5hz)，3.13(t，2h，j＝7.5hz)，1.69-1.63(m，2h)，1.58(m，2h)，1.52-1.46(m，2h)，1.43-1.38(m，2h)，1.19-1.11(m，2h)，0.99(t，3h，j＝7.5hz)，0.81(t，3h，j＝7.5hz)
步骤2：2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙醇的合成
将叔丁醇钾(444mg，4.4mmol)溶解于乙二醇(4.4ml，78.9mmol)中，添加将4-(溴甲基)-1,1’-联苯(1.8g，4.386mmol)溶解于四氢呋喃(20ml)而得到的溶液，于65℃搅拌6.5小时。添加叔丁醇钾(101mg，1.1mmol)，于65℃搅拌1.5小时。反应结束后，将反应液加入至0.1mol/l盐酸中，用乙酸乙酯进行2次萃取。将合并的乙酸乙酯层用水进行清洗，然后用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3：1)进行纯化，得到2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙醇(967mg，4.24mmol)。
1h-nmr：δ7.60-7.58(m，4h)，7.46-7.41(m，4h)，7.37-7.34(m，1h)，4.61(s，2h)，3.79(dd，2h，j＝6.0，4.0hz)，3.64(dd，2h，j＝6.0，4.0hz)
步骤3：前体化合物1的合成
将2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙醇(52mg，0.22mmol)溶解于乙腈(2.0ml)中，冷却至0℃后，加入二氮杂双环十一碳烯(79μl，0.50mmol)和4-(二丁基氨基甲酰基)苯磺酰氟(88mg，0.26mmol)，于室温搅拌1小时。反应结束后，加水，用乙酸乙酯进行2次萃取。将合并的乙酸乙酯层用水及饱和食盐水进行清洗，然后用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝75/25)进行纯化，得到前体化合物1(70mg，0.14mmol)。
1h-nmr：δ7.95(d，2h，j＝8.5hz)，7.60-7.56(m，4h)，7.49(d，2h，j＝8.5hz)，7.46-7.43(m，2h)，7.37-7.35(m，3h)，4.54(s，2h)，4.25(t，2h，j＝4.5hz)，3.70(t，2h，j＝4.5hz)，3.49(t，2h，j＝7.5hz)，3.11(t，2h，j＝7.5hz)，1.68-1.60(m，2h)，1.49-1.36(m，4h)，1.18-1.08(m，2h)0.98(t，3h，j＝7.3hz)，0.78(t，3h，j＝7.3hz)
(实施例2)前体化合物2的合成
按照下述合成路线，合成了4-(二己基氨基甲酰基)苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯(前体化合物2)。
[化学式14]
步骤1：4-(二己基氨基甲酰基)苯磺酰氟的合成
将二己基胺(176μl，0.75mol)溶解于二氯甲烷(12ml)中，加入三乙胺(0.13ml，1.25mmol)，冷却至0℃后，加入4-氟磺酰基苯甲酰氯(151mg，0.68mmol)，于0℃搅拌3小时。反应结束后，将反应液加入1mol/l盐酸中，用乙酸乙酯进行2次萃取。将合并的乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水进行清洗，然后用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3：1)对得到的粗产物进行纯化，得到4-(二己基氨基甲酰基)苯磺酰氟(181mg，0.49mmol)。
δ8.06(d，2h，j＝8.5hz)，7.59(d，2h，j＝8.0hz)，3.49(t，2h，j＝7.5hz)，3.12(t，2h，j＝7.5hz)，1.70-1.64(m，2h)，1.52-1.48(m，2h)，1.40-1.32(m，6h)1.25-1.18(m，2h)，1.18-1.08(m，4h)，0.93-0.90(m，3h)，0.84(t，3h，j＝7.3z)
步骤2：前体化合物2的合成
将2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙醇(50mg，0.22mmol)溶解于乙腈(2.0ml)中，冷却至0℃，然后加入二氮杂双环十一碳烯(79μl，0.50mmol)和4-(二丁基氨基甲酰基)苯磺酰氟(85mg，0.22mmol)，于室温搅拌1小时。反应结束后，加水，用乙酸乙酯进行2次萃取。将合并的乙酸乙酯层用水及饱和食盐水进行清洗，然后用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3：1)进行纯化，得到前体化合物2(83mg，0.14mmol)。
1h-nmr：δ7.96(d，2h，j＝8.5hz)，7.60-7.57(m，4h)，7.48(d，2h，j＝8.5hz)，7.46-7.42(m，2h)，7.37-7.33(m，3h)，4.54(s，2h)，4.25(t，2h，j＝4.8hz)，3.70(t，2h，j＝4.8hz)，3.47(t，2h，j＝7.8hz)，3.10(t，2h，j＝7.5hz)，1.68-1.60(m，2h)，1.49-1.30(m，6h)，1.25-1.17(m，2h)，1.17-1.08(m，4h)0.93-0.90(m，3h)，0.83(t，3h，j＝7.3z)
(实施例3)前体化合物3的合成
按照下述合成路线，合成了4-(双十二烷基氨基甲酰基)苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯(前体化合物3)。
[化学式15]
步骤1：4-(双十二烷基氨基甲酰基)苯磺酰氟的合成
将双十二烷基胺(500mg，2.70mmol)溶解于二氯甲烷(23ml)中，加入三乙胺(0.63ml，4.50mmol)，冷却至0℃后，加入4-氟磺酰基苯甲酰氯(500mg，2.25mmol)，于室温搅拌18小时。反应结束后，向反应液中加入1mol/l盐酸，用乙酸乙酯进行3次萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水将合并的乙酸乙酯层进行清洗，然后用无水硫酸钠进行干燥，然后进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯＝40：1)进行纯化，得到4-(双十二烷基氨基甲酰基)苯磺酰氟(627mg，1.16mmol)。
1h-nmr：δ8.05(d，2h，j＝8.3hz)，7.59(d，2h，j＝8.3hz)，3.49(t，2h，j＝7.6hz)，3.11(t，2h，j＝7.4hz)，1.65(br，2h)，1.49(br，2h)，1.35-1.09(m，36h)，0.88(t，6h，j＝6.7hz)
步骤2：4-(双十二烷基氨基甲酰基)苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯(前体化合物3)的合成
将2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙醇(32mg，0.14mmol)溶解于二氯甲烷(1.4ml)中，冷却至0℃后，加入二氮杂双环十一碳烯(50μl，0.33mmol)和4-(双十二烷基氨基甲酰基)苯磺酰氟(90mg，0.17mmol)，于室温搅拌18小时。反应结束后，加水，用氯仿进行3次萃取。将合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠进行干燥，然后进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿)进行纯化，得到4-(双十二烷基氨基甲酰基)苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯(54mg，0.07mmol)。
1h-nmr：δ7.96-7.94(m，2h)，7.60-7.57(m，4h)，7.49-7.42(m，4h)，7.37-7.35(m，3h)，4.54(s，2h)，4.25(t，2h，j＝4.6hz)，3.70(t，2h，j＝4.6hz)，3.47(t，2h，j＝7.6hz)，3.09(t，2h，j＝7.2hz)，1.63(br，2h)，1.46(br，2h)，1.35-1.07(m，36h)，0.88-0.87(m，6h)
(实施例4)前体化合物4的合成
按照下述合成路线，合成了4-(双十八烷基氨基甲酰基)苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯(前体化合物4)。
[化学式16]
步骤1：4-(双十八烷基氨基甲酰基)苯磺酰氟的合成
将双十八烷基胺(282mg，0.54mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)中，加入三乙胺(0.13ml，0.90mmol)，冷却至0℃，然后加入4-氟磺酰基苯甲酰氯(100mg，0.45mmol)，于室温搅拌18小时。反应结束后，向反应液加水，用氯仿进行3次萃取。将合并的氯仿层用无水硫酸钠进行干燥，然后进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，得到4-(双十八烷基氨基甲酰基)苯磺酰氟(208mg，0.29mmol)。
1h-nmr：δ8.05(d，2h，j＝8.4hz)，7.60(d，2h，j＝8.4hz)，3.49(t，2h，j＝7.6hz)，3.11(t，2h，j＝7.6hz)，1.66(br，2h)，1.49(br，2h)，1.36-1.10(m，60h)，0.88(t，6h，j＝7.0)
步骤2：4-(双十八烷基氨基甲酰基)苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯(前体化合物4)的合成
将2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙烷-1-醇(30mg，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(1.3ml)中，冷却至0℃后，加入二氮杂双环十一碳烯(47μl，0.32mmol)和4-(双十八烷基氨基甲酰基)苯磺酰氟(112mg，0.16mmol)，于室温搅拌18小时。反应结束后，加水，用氯仿进行3次萃取。将合并的氯仿层用无水硫酸钠进行干燥，然后进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿)进行纯化，得到4-(双十八烷基氨基甲酰基)苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯(63mg，0.07mmol)。
1h-nmr：δ7.96-7.94(m，2h)，7.60-7.57(m，4h)，7.49-7.42(m，4h)，7.37-7.35(m，3h)，4.54(s，2h)，4.25(t，2h，j＝4.7hz)，3.70(t，2h，j＝4.7hz)，3.50-3.45(m，2h)，3.10-3.08(m，2h)，1.64-1.62(m，2h)，1.47-1.46(m，2h)，1.34-1.04(m，60h)，0.88(t，6h，j＝6.75hz)
(比较例1)4-甲基苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯的合成(前体化合物5)的合成
按照下述合成路线，合成了前体化合物5。
[化学式17]
步骤1：4-甲基苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯的合成
将2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙醇(55mg，0.24mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，加入1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(86mg，0.77mmol)和对甲苯磺酰氯(69mg，0.36mmol)，于室温搅拌4.5小时。反应结束后，加水，用乙酸乙酯进行2次萃取。将合并的乙酸乙酯层用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3：1)进行纯化，得到4-甲基苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯(64mg，0.17mmol)。
1h-nmr：δ7.81(d，2h，j＝8.0hz)，7.60-7.54(m，4h)，7.47-7.43(m，2h)，7.37-7.30(m，5h)，4.53(s，2h)，4.22(t，2h，j＝4.8hz)，3.70(t，2h，j＝4.8hz)，2.43(s，3h)
(比较例2)前体化合物6的合成
按照下述合成路线，合成了4-(2-环己基乙基)苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯(前体化合物6)。
[化学式18]
步骤4：前体化合物6的合成
将2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)-乙醇(50.6mg，0.222mmol)溶解于二氯甲烷(2.0ml)中，冷却至0℃后，加入将1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(37.4mg，0.333mmol)及4-(2-环己基乙基)-苯磺酰氯(76.4mg，0.266mmol)(其是按照国际公开小册子wo2011/006610的实施例1中记载的方法并执行步骤1～3而得到的)溶解于二氯甲烷(2.0ml)中而得到的溶液。搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液而使反应停止，用二氯甲烷进行3次萃取。将合并的二氯甲烷层用水及饱和食盐水进行清洗，然后用硫酸钠进行干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝4：1)进行纯化，得到4-(2-环己基乙基)苯磺酸2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙酯(75.6mg，0.158mmol)。
1h-nmr：δ7.81(d，2h，j＝8.4hz)，7.59-7.55(m，4h)，7.44(t，2h，j＝7.6hz)，7.37-7.30(m，5h)，4.53(s，2h)，4.23(t，2h，j＝4.8hz)，3.70(t，2h，j＝4.8hz)，2.67(t，2h，j＝8.2hz)，1.74-1.64(m，5h)，1.51-1.47(m，2h)，1.25-1.13(m，4h)，0.96-0.88(m，2h)
(参考例1)非标记体化合物1的合成
按照下述合成路线，合成了4-([2-氟乙氧基]甲基)-1,1’-联苯(非标记体化合物1)。
[化学式19]
步骤1：4-([2-氟乙氧基]甲基)-1,1’-联苯的合成
将2-氟乙醇(86mg，0.77mmol)溶解于四氢呋喃(1.4ml)中，冷却至0℃后，加入氢化钠(3.2mg，0.14mmol)，搅拌10分钟。接下来，加入4-(溴甲基)-1,1’-联苯(50mg，0.20mmol)，然后于室温搅拌18小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿进行3次萃取。将合并的氯仿层用水进行清洗，然后用无水硫酸钠进行干燥，然后进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，得到4-([2-氟乙氧基]甲基)-1,1’-联苯(5.8mg，0.03mmol)。
1h-nmr：δ7.60-7.58(m，4h)，7.45-7.42(m，4h)，7.36-7.33(m，1h)，4.65(s，2h)，4.61(dt，2h，j＝47.7hz，4.2hz)，3.76(dt，2h，j＝29.4hz，4.2hz)
(实施例5)使用前体化合物1～4的放射性氟化4-[(2-[18f]氟乙氧基)甲基]-1,1’-联苯的制备
向含有[18f]氟化物离子的[18o]水中，添加碳酸钾水溶液(50μmol/l，0.2ml)及kryptofix222(商品名，merck公司制)(12mg，37.2μmol)的乙腈(0.6ml)溶液。在通氩气的条件下，将其加热至110℃而使水蒸发，然后加入乙腈(0.5ml×3)，使其共沸并干固。向其中分别加入溶解有按照实施例1～6所示的方法合成的前体化合物1～6(8μmol)的乙腈溶液(0.5ml)，于90℃加热5分钟。反应结束后，在下述条件下进行tlc分析，然后加入注射用水(10ml)，通入sep-pak(注册商标)c18plas(商品名，日本waters株式会社制)中，将4-[(2-[18f]氟乙氧基)甲基]-1,1’-联苯吸附捕获至该柱。用水(10ml)对该柱进行清洗，然后通入水/乙腈＝1：3混合液(4ml)，将4-[(2-[18f]氟乙氧基)甲基]-1,1’-联苯洗脱。
在下述条件下，对通过上述操作得到的4-[(2-[18f]氟乙氧基)甲基]-1,1’-联苯进行hplc分析。需要说明的是，鉴定通过下述方式进行：与参考例1中合成的4-[(2-氟乙氧基)甲基]-1,1’-联苯的非标记体相比，确认在tlc板上的rf值相同。
[tlc条件]
板：tlc玻璃板硅胶60f254
展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3：1
[hplc条件]
柱：capcellpakc18mgii(商品名，资生堂公司制，粒径：5μm、尺寸：
流动相：20mmol/l乙酸铵缓冲液(ph＝6.0)/乙腈＝70/30→30/70(0→30分钟)，30/70(30→45分钟)，30/70→1/99(45→46分钟)，1/99(46→100分钟)
流速：1.0ml/分钟
检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：254nm)
(比较例3)使用以往的前体化合物的放射性氟化：4-[(2-[18f]氟乙氧基)甲基]-1,1’-联苯的制备
作为前体化合物，使用通过比较例1、2所示的方法合成的前体化合物5、6，除此以外，与实施例5同样地进行。
[评价1]氟标记化合物的标记反应评价
将实施例5及比较例3中使用的放射性活度、以及得到的产物(4-[(2-[18f]氟乙氧基)甲基]-1,1’-联苯)的放射性活度及[18f]氟化率示于表2。将反应结束后实施的tlc分析的4-[(2-[18f]氟乙氧基)甲基]-1,1’-联苯的峰面积率作为[18f]氟化率。
如表2所示，通过使用实施例的前体化合物1～4，得到了与以往的前体化合物5及6大致同等程度的[18f]氟化率。
[表2]
[评价2]杂质评价
将利用hplc分析对实施例5及比较例3中得到的4-[(2-[18f]氟乙氧基)甲基]-1,1’-联苯中的非放射性杂质的量进行评价而得到的结果示于表3。就前体化合物的混入量而言，通过以标准试样制作标准曲线而定量。另外，回收率表示相对于放射性氟化反应中使用的前体化合物量而言的回收率。就结构未知的杂质量而言，换算为oh体(2-([1,1’-联苯]-4-基甲氧基)乙烷-1-醇)量来进行评价。
结果，如表3所示，就实施例的前体化合物1～4而言，与以往的前体化合物5及6相比，前体的混入量均少。另外，就前体化合物1、3、4而言，结构未知的非放射性杂质量也少于以往的化合物。
[表3]
*检测限：1μg/ml
(实施例6)前体化合物7的合成
按照下述合成路线，合成了4-(双十二烷基氨基甲酰基)苯磺酸2-(4-(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯氧基)乙酯(前体化合物7)。
[化学式20]
步骤6：前体化合物7的合成
将2-[4’-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(100mg，0.263mmol)(其是按照国际公开小册子wo2007/135890的实施例ii-14中记载的方法并执行步骤1～5而得到的)溶解于乙腈(10.0ml)中，冷却至0℃后，加入将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(78.6μl，0.526mmol)及4-双十二烷基氨基甲酰基苯磺酰氟(185mg，0.342mmol)(其是按照实施例3中记载的方法并执行步骤1而得到的)溶解于乙腈(2.0ml)而得到的溶液。升温至室温，并搅拌3小时，然后加入水使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水进行清洗，然后用硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿)进行纯化，得到4-(双十二烷基氨基甲酰基)苯磺酸2-(4-(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯氧基)乙酯(前体化合物7)(198mg，0.220mmol)。
1h-nmr：δ8.37(s，1h)，7.98(d，2h，j＝8.4hz)，7.84(d，2h，j＝8.8hz)，7.7(s，1h)，7.52(d，2h，j＝8.4hz)，7.40(d，1h，j＝9.4hz)，7.32(d，1h，j＝9.4hz)，6.88(d，2h，j＝8.8hz)，4.42(t，2h，j＝4.6hz)，3.48(t，2h，j＝4.6hz)，3.48(t，2h，j＝7.6hz)，3.11(t，2h，j＝7.6hz)，1.65-1.45(m，12h)，1.36-1.08(m，29h)，0.89-0.86(m，5h)
(实施例7)β-淀粉样蛋白显像剂的合成
使用由实施例6所示的方法合成的前体化合物7，制造作为β-淀粉样蛋白显像剂的2-[4’-(2”-[18f]氟乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(国际公开wo2007/135890号公报的化合物1-9的18f标记体)。
向含有[18f]氟化物离子的[18o]水(放射性活度为533mbq，合成开始时校正值)中，添加碳酸钾水溶液(66μmol/l，0.3ml)以及kryptofix222(商品名，merck公司制)(15mg，39.9μmol)的乙腈(1.5ml)溶液。在通氩气的条件下，将其加热至110℃而使水蒸发，然后加入乙腈(0.5ml×3)，使其共沸并干固。向其中加入溶解有上述实施例中合成的前体化合物7(30mg，33μmol)的二甲基亚砜溶液(0.5ml)，于110℃加热10分钟。反应结束后，加入注射用水(10ml)，通入sep-pak(注册商标)c18plas(商品名，日本waters株式会社制)中，用水(10ml)和水/乙腈＝1：1混合液(2ml)对该柱进行清洗，然后用水/乙腈＝1：3混合液(3ml)将2-[4’-(2”-[18f]氟乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶洗脱。得到的放射性活度为186mbq(合成开始后58分钟)。另外，进行基于下述条件的hplc分析，结果确认了混入有4μg/ml的未反应的前体化合物7。在代替本发明的导入了烷基酰胺标签的磺酸酯基而使用甲苯磺酸酯基作为离去基团的情况下，未反应的前体化合物的混入量为650μg/ml，确认了：通过本发明，能够合成即使不进行hplc纯化、未反应的前体化合物的混入也少的β-淀粉样蛋白显像剂。
[hplc条件]
柱：ymc-packproc8(商品名，ymc公司制，粒径：5μm，尺寸：
流动相：10mmol/l甲酸铵缓冲液(ph3)/乙腈＝100/0→70/30(0→20分钟)，70/3→10/90(20→30分钟)，10/90(30→70分钟)
流速：1.0ml/分钟
检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)
(实施例8)前体化合物8的合成
按照下述合成路线，合成了4-(双十二烷基氨基甲酰基)苯磺酸2-(2-{5-[(1h-咪唑-1-基)甲基]吡啶-3-基}-6-氯-5-氟-1h-苯并咪唑-1-基)乙酯(前体化合物8)。
[化学式21]
步骤1：前体化合物8的合成
将2-{6-氯-5-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑-1-基}乙醇(57.3mg，0.154mmol)(其是按照国际公开小册子wo2015/199205的实施例2中记载的方法并执行步骤1～10而得到的)溶解于二氯甲烷(0.54ml)中，冷却至0℃后，加入将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(55.3μl，0.370mmol)及4-双十二烷基氨基甲酰基苯磺酰氟(100mg，0.185mmol)(其是按照实施例3中记载的方法并执行步骤1而得到的)溶解于二氯甲烷(1.0ml)中而得到的溶液。升温至室温，并搅拌1小时，然后加水而使反应停止，用二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷层用水及饱和食盐水进行清洗，然后用硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。将得到的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷)进行纯化，得到4-(双十二烷基氨基甲酰基)苯磺酸2-(2-{5-[(1h-咪唑-1-基)甲基]吡啶-3-基}-6-氯-5-氟-1h-苯并咪唑-1-基)乙酯(前体化合物8)(94mg，0.105mmol)。
1h-nmr：δ8.85(d，1h，j＝2.1hz)，8.63(d，1h，j＝2.1hz)，7.84(dd，1h，j＝2.1，2.1hz)，7.66(d，2h，j＝8.4hz)，7.66(s，1h)，7.59(d，1h，j＝9.0hz)，7.43(d，2h，j＝8.4hz)，7.40(d，1h，j＝6.1hz)，7.14(t，1h，j＝1.2hz)，7.00(t，1h，j＝1.2hz)，5.29(s，2h)，4.47(t，2h，5.2hz)4.25(t，2h，j＝5.2hz)，3.47(t，2h，j＝7.5hz)，3.07(t，2h，j＝7.5hz)，1.65(br，2h)，1.47-1.43(m，2h)，1.36-1.06(m，36h)，0.88-0.86(m，6h)
(实施例9)醛固酮合成酶显像剂的合成
使用由实施例8所示的方法合成的前体化合物8，制造作为醛固酮合成酶显像剂的6-氯-5-氟-1-(2-[18f]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑(国际公开2015/199205的化合物100的18f标记体)。
向含有[18f]氟化物离子的[18o]水(放射性活度为533mbq，合成开始时校正值)中，添加碳酸钾水溶液(50μmol/l，0.25ml)及kryptofix222(商品名，merck公司制)(14mg，37.2μmol)的乙腈(0.7ml)溶液。在通氩气的条件下，将其加热至110℃而使水蒸发，然后加入乙腈(0.5ml×3)，使其共沸并干固。向其中加入溶解有上述实施例中合成的前体化合物7(8.5mg，9.5μmol)的二甲基亚砜溶液(0.5ml)，于110℃加热10分钟。反应结束后，加入注射用水(10ml)，通入sep-pak(注册商标)c18plas(商品名，日本waters株式会社制)中，用水(10ml)对该柱进行清洗，然后用水/乙腈＝1：1混合液(5ml)将6-氯-5-氟-1-(2-[18f]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑洗脱。得到的放射性活度为141mbq(合成开始后44分钟)。另外，进行基于下述条件的hplc分析，结果确认了能够将未反应的前体化合物8除去至低于检测限的值。在代替本发明的导入了烷基酰胺标签的磺酸酯基而使用甲苯磺酸酯基作为离去基团的情况下，未反应的前体化合物的混入量为115μg/ml，确认了：通过本发明，能够合成即使不进行hplc纯化、未反应的前体化合物的混入也少的醛固酮合成酶显像剂。
[hplc条件]
柱：xbridgephenyl(商品名，waters公司制，粒径：3.5μm，尺寸：
流动相：10mmol/l碳酸铵溶液/甲醇＝50/50→35/65(0→10分钟)，35/65→0/100(10→25分钟)，0/100(25→50分钟)，
流速：1.0ml/分钟
检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：254nm)
本申请主张以于2017年3月7日提出申请的日本申请特愿2017-042783号为基础的优先权，并将其全部公开内容并入本文。