作为法尼醇X受体调节剂的多环化合物的制作方法

技术特征：

1.式(i)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物；其中

x¹和x⁴各自独立地为c或n；

x²和x³各自独立地为cr⁵、n、nr⁶、o或s；

e为cr³、cr^3ar^3b、n、nr⁴、o或s；

虚直线为任选的共价键；

y为cr⁷或n；

h和m各自独立地为1或2的整数；

g和n各自独立地为0、1或2的整数；

d和f各自独立地为0、1、2或3的整数；

z为6-至10-元芳基、含1-3个独立选自n、o和s的杂原子的5-至10-元杂芳基，3-至10-元碳环基，或含1-3个独立选自n、o和s的杂原子的4-至10-元杂环基，其中所述芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基独立地被0至5个r⁸取代；

l¹为共价键、o、s、nr¹⁷、-s(o)2-、c1-3亚烷基、c1-3杂亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、芳基，或含1-3个独立选自n、o和s的杂原子或含1-4个独立选自n、o和s的杂原子的5-至6-元杂芳基；其中所述亚烷基、杂亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地被0-3个r¹¹取代；

l²为共价键、o、s、nr¹⁸，c1-3亚烷基，或c1-3杂亚烷基，其中所述亚烷基和杂亚烷基独立地被0-3个r¹⁶取代；

r^x为-l³-r^z；

l³为共价键、c1-3亚烷基、-o(c1-3亚烷基)-或-c(o)nr¹²-ch2-，其中所述c1-3亚烷基被0-3个r¹⁵取代；

r^z选自-cn、-no2、-c(o)r¹⁶、-c(o)or¹³、-c(o)nr^14ar^14b、-nr¹²c(o)r¹²、甲基四唑基、

r^e为c1-6烷基、c3-6环烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基，或卤代烷氧基烷基；

r^y1和r^y2各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基，或卤代烷氧基；或者两个r^y1与其所连接的碳原子共同形成桥接部分；且条件是当y为n且r^y1连接至与y相邻的碳原子时，则r^y1不为卤素、氰基、羟基、氨基、烷氧基，或卤代烷氧基；

r¹为c1-6烷基、c3-5环烷基，或c4-6杂环基，其中所述烷基或环烷基被0-3个r⁹取代；

r²为6-至10-元芳基、含1-3个独立选自n、o和s的杂原子的5-至10-元杂芳基，3-至10-元碳环基，或含1-3个独立选自n、o和s的杂原子的4-至10-元杂环基，其中所述芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基独立地被0-5个r¹⁰取代；

r³和r⁴为氢、c1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基，或卤代烷氧基烷基；

r^3a和r^3b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基，或卤代烷氧基；

r⁵和r⁷各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基，或卤代烷氧基；

r⁶、r¹⁷和r¹⁸各自独立地为氢、c1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基，或卤代烷氧基烷基；

r⁸和r¹⁰各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-or^a、-sr^a、＝s、-nr^cr^c、＝nh、＝n-oh、＝nr^a、＝n-or^a、-no2、-s(o)2r^a、-s(o)2nhr^b、-s(o)2nr^cr^c、-s(o)2or^b、-os(o)2r^b、-os(o)2or^b、-p(o)(or^b)(or^b)、-c(o)r^b、-c(nr^b)r^b、-c(o)or^b、-c(o)nr^cr^c、-c(nr^b)nr^cr^c、-oc(o)r^b、-nr^bc(o)r^b、-oc(o)or^b、-nr^bc(o)or^b、-oc(o)nr^cr^c、-nr^bc(o)nr^cr^c、-nr^bc(nr^b)r^b、-nr^bc(nr^b)nr^cr^c、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、碳环基，或杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基本身或作为另一基团的一部分各自独立地被0-5个r^d取代；

r^a各自独立地为c1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基，或杂环基烷基；

r^b各自独立地为氢或r^a；

r^c各自独立地为r^b或者所述两个r^c与其所连接的氮原子共同形成含1-3个独立选自n、o和s的杂原子的4-、5-、6-或7-元杂环基；

r^d各自独立地为r^a、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、环烷氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷氧基烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、烷基硫基、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-or^a、-sr^a、＝s、-nr^cr^c、＝nh、＝n-oh、＝nr^a、＝n-or^a、-no2、-s(o)2r^a、-s(o)2nhr^b、-s(o)2nr^cr^c、-s(o)2or^b、-os(o)2r^b、-os(o)2or^b、-p(o)(or^b)(or^b)、-c(o)r^b、-c(nr^b)r^b、-c(o)or^b、-c(o)nr^cr^c、-c(nr^b)nr^cr^c、-oc(o)r^b、-nr^bc(o)r^b、-oc(o)or^b、-nr^bc(o)or^b、-nr^bc(o)nr^cr^c、-nr^bc(nr^b)r^b，或-nr^bc(nr^b)nr^cr^c；

r⁹为卤素、氰基、羟基、氨基或c1-6烷基；

r¹¹和r¹⁶各自独立地为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c4-6杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基，或卤代烷氧基；

r¹²各自独立地为氢或c1-4烷基；

r¹³为氢、c1-10烷基或糖基；

r^14a和r^14b各自独立地为氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、c4-6杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基，或卤代烷氧基；

r¹⁵为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、烷基、烷氧基，或烷基氨基；或者，两个r¹⁵与其所连接的原子共同形成碳环基或杂环基部分；和

r¹⁶为c1-4烷基、含1-3个独立选自n、o和s的杂原子的5-至6-元杂芳基，3-至6-元碳环基，或含1-3个独立选自n、o和s的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述杂芳基、碳环基以及杂环基独立地被0至5个r⁸取代。

2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物；其中

所述部分为：

3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：e为ch、ch2或nh。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：

所述部分为：

5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：y为n。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：

l¹为共价键、o、nh、-s(o)2-、c1-2亚烷基、-ch2o-、-och2-、-ch＝ch-、-c≡c-、苯基，或含1-3个独立选自n、o和s的杂原子的5-至6-元杂芳基；其中所述苯基和杂芳基各自独立地被0-3个r¹¹取代；

z为苯基、含1-3个独立选自n、o和s的杂原子的5-至10-元杂芳基、3-至6-元碳环基，其中所述苯基、杂芳基和碳环基独立地被0至5个r⁸取代；和

r^x为-cn、-c(o)oh、-ch2c(o)oh、-c(o)o(c1-3烷基)、-c(o)(c1-4烷基)、-c(o)nr^14ar^14b、-c(o)nhs(o)2(c3-6环烷基)、-nhc(o)(c1-4烷基)、-och2c(o)oh、-c(o)(氮杂环丁烷基)、-c(o)(二氟氮杂环丁烷基)、-c(o)(吗啉基)、-c(o)(甲基噁二唑基)、-c(o)(哌啶基)、-c(o)(羟基哌啶基)、-c(o)(吡咯烷基)、羧基(三羟基)吡喃基、四唑基，或甲基四唑基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：

l²为共价键、c1-3亚烷基，或c1-3杂亚烷基，其中所述亚烷基和杂亚烷基独立地被0-3个r¹⁶取代；和

r²为苯基、含1-3个独立选自n、o和s的杂原子的5-至6-元杂芳基，3-至6-元碳环基，或含1-3个独立选自n、o和s的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述苯基、杂芳基、碳环基以及杂环基独立地被0-5个r¹⁰取代。

8.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

x¹和x⁴各自独立地为c或n；

x²为ch或n；

x³为ch、n或o；

部分为：

l¹为共价键、-ch2-、-ch2ch2-、-s(o)2-或苯基；

z为环丙基、环丁基、噻唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、苯并[d]噻唑基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、咪唑并[3,4-a]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、萘基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹啉基、异喹啉基，或噌啉基，其各自被0-2个r⁸取代；

r^x为-cn、-c(o)oh、-ch2c(o)oh、-c(o)och2ch3、-c(o)ch3、-c(o)nh2、-c(o)n(ch3)2、-c(o)n(ch3)(ch2ch3)、c(o)n(ch2ch3)2、-c(o)n(ch3)(ch2ch2och3)、-c(o)nh(环丙基)、-c(o)nhs(o)2(环丙基)、-nhc(o)ch3、-och2c(o)oh、-c(o)(氮杂环丁烷基)、-c(o)(二氟氮杂环丁烷基)、-c(o)(吗啉基)、-c(o)(甲基噁二唑基)、-c(o)(哌啶基)、-c(o)(羟基哌啶基)、-c(o)(吡咯烷基)、羧基(三羟基)吡喃基、四唑基，或甲基四唑基；

r¹为环丙基；

l²为共价键或-ch(环丙基)-；

r²为环丙基、苯基，或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基独立地被1-2个r¹⁰取代；

r⁸各自独立地为f、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch(ch3)2、-chf2、-cf3、-ch2oh、-ch2ch2och3、-och3、-och2ch3、-och(ch3)2、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-och2chf2、-och2ch2och3、-c(o)oc(ch3)3、-o(环丁基)、-o(环戊基)、-o(氧杂环丁烷基)、-o(四氢呋喃基)，或-och2(环丙基)；和

r¹⁰各自独立地为cl、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-ocf3，或-ch＝ch2。

9.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其选自说明书的任一实施例。

10.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。

11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于疗法中。

12.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗病理性纤维化、癌症、炎性病症、代谢性病症或胆汁郁积性病症的疗法中。

13.如权利要求12所用的化合物，其中该病理性纤维化为肝纤维化、肾纤维化、胆纤维化或胰纤维化。

14.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗非酒精性脂肪变性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝病(nafld)、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎(psc)或原发性胆汁性肝硬化症(pbc)的疗法中。

15.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗特发性肺纤维化(ipf)的疗法中。

技术总结
本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物调节法尼醇X受体(farnesoid X receptor；FXR)的活性，例如作为其激动剂。本发明亦涉及包含这些化合物的药物组合物及使用所述化合物及药物组合物治疗与FXR失调相关的疾病、病症或病状的方法，所述与FXR失调相关的疾病、病症或病状例如为病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松及炎性病症。

技术研发人员：J·E·卡彭特;冯建新;蒋霁;金崇熏;王媖;G·吴
受保护的技术使用者：百时美施贵宝公司
技术研发日：2018.10.31
技术公布日：2020.06.12